Klinische cohortstudie naar de endocrinologie en het vaginale/endometriale microbioom van de luteale fase bij geassisteerde voortplanting

Inleiding en grondgedachte Progesteron is een steroïde hormoon met verschillende functies. In de luteale fase van de menstruatiecyclus houden verhoogde progesteronspiegels het endometrium in stand. Het stimuleert onder andere glandulaire secretie en past het patroon van uitgescheiden eiwitten van het endometrium aan om een ​​ondersteunende omgeving te bieden voor embryo-implantatie. Een plotselinge daling van de progesteronspiegel leidt tot endometriumafscheiding en daarmee tot menstruatiebloedingen. Verhoogde progesteronspiegels zijn dus van vitaal belang om een ​​zwangerschap in stand te houden na succesvolle embryo-implantatie. Progesteron wordt geproduceerd door het Corpus luteum (CL), een relict van de Graaf-follikel, na de ovulatie in de luteale fase van de menstruatiecyclus en in de eerste weken van de zwangerschap. De levensduur van de CL wordt geschat op enkele weken.

Vóór luteolyse van de CL verschuift de productie van progesteron van de CL naar de placenta, wat zorgt voor het behoud van de zwangerschap. Dit proces wordt luteoplacentale verschuiving genoemd. Adequate toename van progesteron in de placenta is van vitaal belang voor het in stand houden van de zwangerschap en lage progesteronspiegels kunnen wijzen op een onvoldoende ontwikkeling van vroege zwangerschappen. Laboratoriummetingen van progesteron met conventionele ELISA-technieken kunnen echter geen onderscheid maken tussen progesteron uit de placenta en progesteron geproduceerd door de CL.

Dit is een van de redenen waarom er nog steeds weinig bekend is over het exacte tijdstip van de luteoplacentale verschuiving. In 1972 werd een afname van progesteron en het daaropvolgende verlies van zwangerschap gemeld voor n=12 patiënten na ovariëctomie of luteectomie in de 8e week van de zwangerschap, maar niet voor operaties die plaatsvonden in de 9e week van de zwangerschap (n=5 patiënten). Dit komt overeen met in-vitro-metingen uit 1985 in een placenta-orgaankweek die het vermogen tot progesteronproductie tussen de 6e en 8e week van de zwangerschap aantoont. In 1990 werd bij vrouwen (n=17) met afwezigheid van eierstokken en constante exogene progesterontoediening die een zwangerschap bereikten door een eiceldonatieprogramma een significante progesterontoename waargenomen in de 9e zwangerschapsweek. Dit staat in contrast met een onderzoek in een vergelijkbare setting uit 1991 bij n=9 vrouwen die het begin van de endogene progesteronproductie meldden rond de 5e week van de zwangerschap. Bovendien werd zelfs het bestaan ​​van de luteoplacentale verschuiving zelf in twijfel getrokken vanwege een breed scala aan progesteronspiegels die werden waargenomen bij vrouwen die succesvolle zwangerschappen bereikten door middel van geassisteerde voortplantingstechniek (ART).

Bovendien werd vermoed dat 17-OH-progesteron (17-OHP) tijdens de vroege zwangerschap uitsluitend door de CL werd geproduceerd. Dit wordt ondersteund door een studie die vond dat 17-OHP-bloedspiegels en vasculariteit van de CL afnamen van de 5e tot de 11e week van de zwangerschap, wat suggereert dat de luteoplacentale verschuiving zal plaatsvinden.

Samenvattend is er weinig bekend over het exacte tijdstip van de luteoplacentale verschuiving.

Ten tweede is tot op heden de helling en omvang van de stijging van de placentale progesteron en de relevantie ervan als indicator voor het latere verloop van de zwangerschap niet goed bestudeerd.

Bij routinematige zorg gebruiken patiënten bij wie gecryopreserveerde embryo's worden teruggeplaatst naar een IVF/ICSI-cyclus suppletie met oestradiol en progesteron om anovulatie tijdens de menstruele cyclus te verzekeren voor een optimale timing van de embryotransfer. Voor dit doel is de vaginale toepassing van gemicroniseerd progesteron lange tijd de standaardbehandeling geweest. In maart 2017 toonde de LOTUS I-studie non-inferioriteit aan voor orale inname (3 x 10 mg) van dydrogesteron, een retroprogesteron, eenzelfde veiligheidsprofiel en een hoger percentage levendgeborenen van ongeveer +5% ten opzichte van gemicroniseerd vaginaal progesteron voor patiënten die ART ondergingen. Deze bevindingen worden ondersteund door een Cochrane-review bestaande uit 94 gerandomiseerde trials. Daarom werd in de routinezorg het standaardregime voor luteale ondersteuning (LPS) voor alle ART-patiënten gewijzigd in orale inname van 30 mg dydrogesteron per dag op de afdeling Gynaecologische Endocrinologie en Reproductieve Geneeskunde van de Universiteit van Lübeck.

In tegenstelling tot gemicroniseerd progesteron, sluiten de chemische eigenschappen van dydrogesteron detectie in progesteronmetingen in het laboratorium uit, afgezien van een klein deel van de kruisreacties. Deze omstandigheid maakt een analyse van endogeen progesteron mogelijk ondanks gelijktijdige suppletie met dihydrogesteron.

Bij patiënten bij wie gecryopreserveerde embryo's worden teruggeplaatst, biedt het gebruik van een dydrogesteronregime voor LPS de unieke gelegenheid om het tijdstip en de omvang van de endogene progesteronproductie (d.w.z. de luteale verschuiving) in detail te bestuderen. De keuze van het protocol (suppletie met exogene geslachtshormonen of natuurlijke cyclus) wordt genomen wanneer de behandeling wordt gepland op basis van de regelmaat van de cyclus en de voorkeuren van de patiënt.

Recente studies hebben een invloed aangetoond van abnormale vaginale microbiota voor de voorspelling van zwangerschap en voor preklinisch zwangerschapsverlies bij IVF-behandelingen. Daarom is deze studie gericht op het onderzoeken van mogelijke kruisverbanden tussen endocrien profiel, vaginale en endometriale microbiota en het ontstaan ​​en in stand houden van zwangerschap.

Bovendien zijn mogelijke verschillen in vaginaal bloedingspatroon tussen verschillende groepen cryopreservatieregimes tot nu toe niet geëvalueerd. Deze studie heeft tot doel te onderzoeken of vaginale bloedingspatronen mogelijk worden beïnvloed door het cryopreservatieregime.