Klinische Kohortenstudie zur Endokrinologie und zum vaginalen/endometrialen Mikrobiom der Lutealphase bei der assistierten Reproduktion

Einleitung und Begründung Progesteron ist ein Steroidhormon mit unterschiedlichen Funktionen. In der Lutealphase des Menstruationszyklus erhalten erhöhte Progesteronspiegel das Endometrium. Unter anderem stimuliert es die Drüsensekretion und passt das Muster der sekretierten Proteine ​​des Endometriums an, um eine unterstützende Umgebung für die Embryonenimplantation zu schaffen. Ein plötzlicher Abfall des Progesteronspiegels führt zu einer Endometriumablösung und damit zu Menstruationsblutungen. Daher sind erhöhte Progesteronspiegel entscheidend, um eine Schwangerschaft nach erfolgreicher Embryoimplantation aufrechtzuerhalten. Progesteron wird vom Corpus luteum (CL), einem Relikt des Graaf-Follikels, nach dem Eisprung in der Lutealphase des Menstruationszyklus und in den ersten Schwangerschaftswochen produziert. Die Lebensdauer des CL wird mit mehreren Wochen angenommen.

Vor der Luteolyse des CL verlagert sich die Produktion von Progesteron vom CL in die Plazenta, wodurch die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft gewährleistet wird. Dieser Vorgang wird als luteoplazentare Verschiebung bezeichnet. Ein ausreichender Progesteronanstieg in der Plazenta ist für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft von entscheidender Bedeutung, und niedrige Progesteronspiegel können auf eine unzureichende Entwicklung früher Schwangerschaften hinweisen. Die Labormessung von Progesteron durch herkömmliche ELISA-Techniken kann jedoch nicht zwischen plazentalem Progesteron und Progesteron, das von der CL produziert wird, unterscheiden.

Auch deshalb ist über den genauen Zeitpunkt der Luteoplazentarverschiebung noch wenig bekannt. 1972 wurde bei n=12 Patientinnen nach Ovariektomie oder Luteektomie in der 8. Schwangerschaftswoche, nicht aber bei Operationen in der 9. Schwangerschaftswoche (n=5 Patientinnen) über einen Progesteronabfall und anschließenden Schwangerschaftsverlust berichtet. Dies steht im Einklang mit In-vitro-Messungen aus dem Jahr 1985 in einer Plazenta-Organkultur, die die Fähigkeit zur Progesteronproduktion zwischen der 6. und 8. Schwangerschaftswoche zeigen. 1990 wurde bei Frauen (n=17) mit fehlenden Eierstöcken und konstanter exogener Progesterongabe, die durch ein Eizellspendeprogramm eine Schwangerschaft erreichten, ein signifikanter Progesteronanstieg in der 9. Schwangerschaftswoche beobachtet. Dies steht im Gegensatz zu einer Studie in einem ähnlichen Umfeld aus dem Jahr 1991 mit n = 9 Frauen, die über den Beginn der endogenen Progesteronproduktion um die 5. Schwangerschaftswoche berichteten. Darüber hinaus wurde sogar die Existenz der luteoplazentaren Verschiebung selbst in Frage gestellt, da bei Frauen, die durch assistierte Reproduktionstechnik (ART) erfolgreiche Schwangerschaften erzielten, ein breites Spektrum an Progesteronspiegeln beobachtet wurde.

Darüber hinaus wurde vermutet, dass 17-OH-Progesteron (17-OHP) in der Frühschwangerschaft ausschließlich von der CL produziert wird. Dies wird durch eine Studie unterstützt, in der festgestellt wurde, dass die 17-OHP-Blutspiegel und die Vaskularität des CL von der 5. bis zur 11. Schwangerschaftswoche abnahmen, was darauf hindeutet, dass eine luteoplazentare Verschiebung stattfindet.

Zusammenfassend ist über den genauen Zeitpunkt der luteoplazentaren Verschiebung wenig bekannt.

Zweitens sind Steigung und Ausmaß des plazentaren Progesteronanstiegs und seine Bedeutung als Indikator für den späteren Schwangerschaftsverlauf bisher nicht ausreichend untersucht worden.

In der Routineversorgung verwenden Patienten, die sich im Anschluss an einen IVF/ICSI-Zyklus einem Transfer kryokonservierter Embryonen unterziehen, eine Estradiol- und Progesteron-Supplementierung, um eine Anovulation während des Menstruationszyklus für einen optimalen Zeitpunkt des Embryotransfers sicherzustellen. Die vaginale Anwendung von mikronisiertem Progesteron ist für diesen Zweck seit langem Standard. Im März 2017 zeigte die LOTUS I-Studie die Nichtunterlegenheit für die orale Einnahme (3 x 10 mg) von Dydrogesteron, ein Retroprogesteron, ein gleiches Sicherheitsprofil und eine höhere Lebendgeburtenrate von etwa +5 % gegenüber mikronisiertem vaginalem Progesteron bei Patienten, die sich einer ART unterziehen. Diese Ergebnisse werden durch einen Cochrane-Review gestützt, der 94 randomisierte Studien umfasst. Daher wurde in der Routineversorgung an der Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin der Universität Lübeck das Standardregime zur Lutealunterstützung (LPS) für alle ART-Patienten auf die orale Einnahme von 30 mg Dydrogesteron täglich umgestellt.

Im Gegensatz zu mikronisiertem Progesteron schließen die chemischen Eigenschaften von Dydrogesteron einen Nachweis in der Labor-Progesteronmessung aus, abgesehen von einem kleinen Teil von Kreuzreaktivitäten. Dieser Umstand erlaubt eine Analyse des endogenen Progesterons trotz gleichzeitiger Supplementierung mit Dihydrogesteron.

Bei Patienten, die sich einem Transfer von kryokonservierten Embryonen unterziehen, bietet die Verwendung eines Dydrogesteron-Regimes für LPS die einzigartige Gelegenheit, den Zeitpunkt und das Ausmaß der endogenen Progesteronproduktion (d. h. der Lutealverschiebung) im Detail zu untersuchen. Die Wahl des Protokolls (Ergänzung mit exogenen Sexualsteroiden oder natürlicher Zyklus) wird getroffen, wenn die Behandlung basierend auf der Regelmäßigkeit des Zyklus und den Patientenpräferenzen geplant wird.

Jüngste Studien haben einen Einfluss abnormaler vaginaler Mikrobiota auf die Vorhersage einer Schwangerschaft und auf präklinische Schwangerschaftsverluste bei der IVF-Behandlung gezeigt. Daher zielt diese Studie darauf ab, mögliche Querverbindungen zwischen endokrinem Profil, vaginaler und endometrialer Mikrobiota und der Etablierung und Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft zu untersuchen.

Darüber hinaus wurden mögliche Unterschiede im vaginalen Blutungsmuster zwischen verschiedenen Gruppen von Kryokonservierungsschemata bisher nicht bewertet. Diese Studie zielt darauf ab, zu untersuchen, ob vaginale Blutungsmuster das Kryokonservierungsregime beeinflussen könnten.