MR-forsøg for at udforske effektiviteten og sikkerheden af ​​IMU-838 ved tilbagevendende remitterende multipel sklerose (EMPhASIS) (EMPhASIS)

Inklusionskriterier for hovedbehandlingsperioden

1. Mandlig eller kvindelig patient (alder ≥18 til 55 år inklusive)
2. Diagnose af RRMS i henhold til de reviderede McDonald-kriterier (2017) Bemærk: Diagnosen MS (inklusive "spredning i tid") skal være etableret, før patienten screenes til forsøget.

3. Sygdomsaktivitet påvist

   • ved enten mindst 2 tilbagefald inden for de sidste 24 måneder, eller mindst 1 tilbagefald inden for de sidste 12 måneder før randomisering (tilbagefald skal være vurderet og dokumenteret af en læge i patientjournalerne), OG
   • ≥1 dokumenteret Gd+ MS-relateret hjernelæsion inden for de sidste 6 måneder før informeret samtykke (dato for MR-undersøgelse samt kopi af MR-rapport eller repræsentativt billede skal være tilgængelig og tilgængelig som patientkildedata på undersøgelsesstedet)
4. Udvidet handicapstatusskala (EDSS) score mellem 0 og 4,0 (inklusive) ved screeningbesøg 1

5. Kvindelige patienter

   • kirurgisk steriliseret (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi mindst 6 uger før screeningsbesøg 1) eller postmenopausal (hvor postmenopausal er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag), eller
   • hvis den er i den fødedygtige alder, skal den have en negativ graviditetstest ved screeningsbesøg 1 (blodprøve) og før første IMP-indtag (dag 0 urinprøve). De skal acceptere ikke at forsøge at blive gravide, må ikke donere æg og skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (se nedenfor) sammen med en barrieremetode mellem forsøgssamtykke og 30 dage efter sidste indtagelse af IMP.

   Meget effektive former for prævention er dem med en fejlrate på mindre end 1 % om året og inkluderer:

   • orale, intravaginale eller transdermale kombinerede (østrogen- og gestagenholdige) hormonelle præventionsmidler forbundet med hæmning af ægløsning
   • orale, injicerbare eller implanterbare hormonelle præventionsmidler, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning
   • intrauterin enhed eller intrauterint hormonfrigørende system
   • bilateral tubal okklusion
   • vasektomiseret partner (dvs. patientens mandlige partner gennemgik effektiv kirurgisk sterilisering, før den kvindelige patient gik ind i det kliniske forsøg og er den kvindelige patients eneste seksuelle partner under det kliniske forsøg)
   • seksuel afholdenhed (kun acceptabel, hvis det er patientens sædvanlige form for prævention/livsstilsvalg; periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ingen acceptable præventionsmetoder)

   Barrieremetoder til prævention omfatter:

   • Kondom
   • Okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende gel/film/creme/stikpille

6. Mandlige patienter skal acceptere ikke at blive far til et barn eller donere sæd fra screeningbesøg 1 under hele det kliniske forsøg og i 30 dage efter den sidste indtagelse af IMP. Mandlige patienter skal også

   • afholde sig fra samleje med en kvindelig partner (kun acceptabelt, hvis det er patientens sædvanlige form for prævention/livsstilsvalg), eller
   • bruge passende barriereprævention under behandling med IMP og indtil mindst 30 dage efter sidste indtagelse af IMP, og
   • hvis de har en kvindelig partner i den fødedygtige alder, bør partneren bruge en yderst effektiv præventionsmetode som beskrevet i inklusionskriterium 5
   • hvis de har en gravid partner, skal de bruge kondom, mens de tager IMP for at undgå at fosteret udsættes for IMP
7. Vilje og evne til at overholde protokollen
8. Skriftligt informeret samtykke givet forud for enhver retssagsrelateret procedure

Inklusionskriterier for valgfri forlænget behandlingsperiode

1. Gennemført 24 ugers hovedbehandling
2. Baseline MR og uge 24 MR, samt 2 yderligere post-dosis MR

Fortsættelseskriterier for valgfri forlænget behandlingsperiode

1. I tilfælde af, at den indledende Uge 24 MRI ikke blev evalueret, i det mindste delvist vurderes, tilgængeligheden af ​​en gentagen Uge 24 MRI
2. Uge 24 MR (indledende eller gentagen, hvis relevant) evalueret i det mindste delvist vurderet

Eksklusionskriterier

MS-relaterede udelukkelseskriterier

1. Enhver anden sygdom end MS, der bedre kan forklare tegnene og symptomerne, inklusive historie med komplet tværgående myelitis
2. Tegn og symptomer, der tyder på overførbar spongiform encefalopati eller familiemedlemmer, der lider af disse
3. Kliniske tegn eller tilstedeværelse af laboratoriefund, der tyder på neuromyelitis optica (NMO) spektrum lidelser eller MOG-associeret encephalomyelitis (dvs. tilstedeværelse af anti-NMO [aquaporin-4] antistoffer eller anti-MOG-antistoffer)
4. MS-typer andre end RRMS
5. Ethvert MR-fund, atypisk for MS, inklusive men ikke begrænset til en langsgående omfattende rygmarvslæsion
6. Enhver aktiv og ukontrolleret sameksisterende autoimmun sygdom, bortset fra MS (undtagen type 1 diabetes mellitus og inflammatorisk tarmsygdom)

7. Et MS-tilbagefald inden for 30 dage før screeningsbesøg 1 og/eller i screeningsperioden (indtil dag 0)

   Terapi udelukkelseskriterier

8. Enhver tidligere eller aktuel brug af følgende MS-behandlinger: monoklonale antistoffer (natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab, anti-CD4, rituximab eller belimumab, inklusive deres biosimilarer), total lymfoid bestråling, knoglemarvstransplantation, stamcelletransplantation eller enhver brug af DHODH-hæmmere, herunder teriflunomid (Aubagio™) eller leflunomid (Arava™)
9. Enhver brug af følgende MS-behandlinger inden for 12 måneder før datoen for informeret samtykke: enhver cytokin (bortset fra interferon) eller anti-cytokinbehandling, intravenøs immunglobulin, mitoxantron, cytotoksisk eller immunsuppressiv terapi (herunder, men ikke begrænset til, azathioprin og cyclophosphamid, udelukkende med undtagelse af systemiske kortikosteroider eller adrenokortikotrofisk hormon [ACTH]), tofacitinib, methotrexat, mycophenolatmofetil, mycophenolatnatrium, fingolimod, eventuelle calcineurinhæmmere (f. tacrolimus, cyclosporin eller pimecrolimus)
10. Enhver brug af følgende MS-behandlinger inden for 30 dage før datoen for informeret samtykke: interferon-β, glatirameracetat, dimethylfumarat og plasmaferese
11. Inden for 30 dage før baseline MR: Brug af systemiske kortikosteroider (intravenøs eller oral) eller ACTH

12. Brug af følgende samtidige medicin er forbudt ved screeningbesøg 1 og i hele forsøgets varighed:

    • enhver medicin, der vides at øge udskillelsen af ​​urinsyre signifikant i urinen, især lesinurad (Zurampic™) samt uricosuriske lægemidler såsom probenecid
    • behandlinger for enhver malignitet, især irinotecan, paclitaxel, tretinoin, bosutinib, sorafinib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib og nilotinib
    • ethvert lægemiddel, der signifikant begrænser vanddiurese, især vasopressin og vasopressinanaloger
    • brug af rosuvastatin i daglige doser højere end 10 mg

13. Brug af ethvert forsøgsprodukt inden for 8 uger eller 5 gange den respektive halveringstid før datoen for informeret samtykke, alt efter hvad der er længst, og i hele forsøgets varighed

    Udelukkelseskriterier for immunrespons

14. Forhold, der påvirker immunresponset negativt, såsom tidligere organtransplantation

15. Klinisk signifikant lavt lymfocyt- og/eller neutrofiltal (Common Terminology Criteria for AEs Grade of 2 eller højere), dvs.

    • lymfocyttal
    • neutrofiltal
16. Anamnese med kroniske systemiske infektioner inden for 6 måneder før datoen for informeret samtykke, inklusive men ikke begrænset til tuberkulose, human immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller C
17. Positiv IFNγ-frigivelsesanalyse for Mycobacterium tuberculosis ved screeningsbesøg 1
18. Positivt hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B-kerneantistof (HBcAb), positivt HCV-antistof (HCV-Ab) og/eller HIV-antigen-antistoftest ved screeningsbesøg 1
19. Eventuelle levende vaccinationer inden for 30 dage før datoen for informeret samtykke undtagen influenzavaccinen Anden sygehistorie og udelukkelseskriterier for samtidig sygdom

20. Tilstedeværelse af følgende laboratorieværdier ved screeningbesøg 1:

    • blodpladetal
    • serum kreatinin >1,5 x ULN
    • total bilirubin, ALT eller GGT >1,5 x ULN
    • Serumurinsyreniveauer ved screeningsbesøg 1 >1,2 x ULN (for kvinder >6,8 mg/dL, for mænd >8,4 mg/dL)
    • indirekte (ukonjugeret) bilirubin >1,2 x ULN (dvs. >1,1 mg/dL)
21. Kendt historie med nefrolithiasis eller underliggende tilstand med en stærk forbindelse af nefrolithiasis, herunder arvelig hyperoxaluri eller arvelig hyperukæmi
22. Historie eller klinisk diagnose af gigt
23. Nedsat nyrefunktion defineret som estimeret glomerulær filtrationshastighed ≤60 ml/min/1,73 m²
24. Kendt eller mistænkt Gilbert syndrom
25. Diagnose eller mistanke om nedsat leverfunktion, som kan forårsage fluktuerende leverfunktionsprøver under dette forsøg, som vurderet af investigator
26. Anamnese eller tilstedeværelse af alvorlig eller akut hjertesygdom såsom ukontrolleret hjerterytmeforstyrrelse eller arytmi, ukontrolleret angina pectoris, kardiomyopati eller ukontrolleret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 eller 4) Bemærk: NYHA klasse 3: Hjertesygdom som følge af i markant begrænsning af fysisk aktivitet. Patienterne er komfortable i hvile. Mindre end almindelig aktivitet forårsager træthed, hjertebanken, dyspnø eller anginasmerter. NYHA klasse 4: Hjertesygdom, der resulterer i manglende evne til at udføre fysisk aktivitet uden ubehag. Symptomer på hjertesvigt eller anginasyndrom kan være til stede selv i hvile. Hvis der udføres fysisk aktivitet, øges ubehaget.
27. Klinisk relevante, alvorlige lungesygdomme, ukontrolleret hypertension eller dårligt kontrolleret diabetes
28. Samtidig malignitet eller tidligere malignitet inden for de foregående 10 år med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft og tilstrækkeligt behandlet livmoderhalskræft
29. Anamnese eller tilstedeværelse af enhver større medicinsk eller psykiatrisk sygdom (såsom svær depression, psykose, bipolar lidelse), anamnese med selvmordsforsøg eller aktuelle selvmordstanker, som efter investigatorens mening kunne skabe unødig risiko for patienten eller kunne påvirke overholdelse af forsøgsprotokollen
30. Epilepsi eller anfald ikke kontrolleres tilstrækkeligt af behandlingen

31. Enhver anden væsentlig medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening kunne skabe unødig risiko for patienten eller kunne påvirke overholdelse af forsøgsprotokollen

    Generelle udelukkelseskriterier

32. Nuværende eller tidligere (inden for 12 måneder efter screeningbesøg 1) alkohol- eller stofmisbrug

33. Enhver tilstand, der ville forhindre patienten i at gennemgå en MR-scanning, herunder:

    • klaustrofobiske forhold
    • ude af stand til at modtage Gd-baserede MRI-kontrastmidler på grund af historie med overfølsomhed over for Gd-baserede kontrastmidler eller alvorlig nyreinsufficiens
    • tilstedeværelse af metalliske implantater, der er uforenelige med hjerne-MR
34. Juridisk inhabilitet, begrænset retsevne eller enhver anden tilstand, der gør patienten ude af stand til at forstå patientinformationen og informeret samtykkeformularen
35. Gravid eller ammende
36. En ansat hos en efterforsker eller sponsor eller en umiddelbar pårørende til en efterforsker
37. Patienter indlagt på grund af retslig eller administrativ orden

Eksklusionskriterier for valgfri forlænget behandlingsperiode

1. Enhver igangværende, klinisk signifikant (som vurderet af investigator) behandlingsfremkaldende (startet efter indtagelse af IMP) AE eller laboratorieabnormitet (inklusive blodkemi og urinanalyse)
2. Betydelig behandling eller manglende overholdelse af forsøg i den primære behandlingsperiode (som vurderet af investigator) og/eller manglende evne eller vilje til at følge instruktionerne fra forsøgspersonalet
3. Overholdelse af behandling
4. Signifikante protokolafvigelser i løbet af hovedbehandlingsperioden, som af investigator vurderes at påvirke yderligere patientsamarbejde i dette forsøg negativt