Essai d'IRM pour explorer l'efficacité et l'innocuité de l'IMU-838 dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente (EMPhASIS) (EMPhASIS)

Critères d'inclusion pour la période de traitement principale

1. Patient masculin ou féminin (âge ≥18 à 55 ans, inclus)
2. Diagnostic de SEP-RR selon les critères révisés de McDonald (2017) Remarque : Le diagnostic de SEP (y compris la "dissémination dans le temps") doit avoir été établi avant que le patient ne soit sélectionné pour l'essai.

3. Activité de la maladie mise en évidence

   • par soit au moins 2 rechutes au cours des 24 derniers mois, soit au moins 1 rechute au cours des 12 derniers mois précédant la randomisation (les rechutes doivent avoir été évaluées et documentées par un médecin dans les dossiers des patients), ET
   • ≥ 1 lésion cérébrale documentée liée à la SEP Gd+, au cours des 6 derniers mois précédant le consentement éclairé (la date de l'examen IRM ainsi qu'une copie du rapport IRM ou une image représentative doivent être disponibles et accessibles en tant que données sources du patient sur le site de l'étude)
4. Score EDSS (Expanded Disability Status Scale) entre 0 et 4,0 (inclus) lors de la visite de dépistage 1

5. Patientes

   • doit être en âge de procréer, c'est-à-dire stérilisée chirurgicalement (hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale au moins 6 semaines avant la visite de dépistage 1) ou post-ménopausée (où la post-ménopause est définie comme l'absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale), ou alors
   • si elle est en âge de procréer, doit avoir un test de grossesse négatif lors de la visite de dépistage 1 (test sanguin) et avant la première prise d'IMP (test d'urine au jour 0). Elles doivent s'engager à ne pas tenter de tomber enceinte, à ne pas donner d'ovules et à utiliser une méthode contraceptive très efficace (voir ci-dessous) associée à une méthode barrière entre le consentement à l'essai et 30 jours après la dernière prise du PMI.

   Les formes de contraception très efficaces sont celles dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an et comprennent :

   • contraceptifs hormonaux oraux, intravaginaux ou transdermiques combinés (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associés à l'inhibition de l'ovulation
   • contraceptifs hormonaux progestatifs seuls oraux, injectables ou implantables associés à une inhibition de l'ovulation
   • dispositif intra-utérin ou système intra-utérin de libération d'hormones
   • occlusion tubaire bilatérale
   • partenaire vasectomisé (c'est-à-dire que le partenaire masculin du patient a subi une stérilisation chirurgicale efficace avant que la patiente n'entre dans l'essai clinique et est le seul partenaire sexuel de la patiente pendant l'essai clinique)
   • abstinence sexuelle (acceptable uniquement s'il s'agit de la forme habituelle de contraception/choix de style de vie du patient ; abstinence périodique [par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)

   Les méthodes barrières de contraception comprennent :

   • Préservatif
   • Capuchon occlusif (diaphragme ou capes cervicales/de voûte) avec gel/film/crème/suppositoire spermicide

6. Les patients de sexe masculin doivent accepter de ne pas engendrer d'enfant ou de ne pas donner de sperme à partir de la visite de sélection 1, tout au long de l'essai clinique et pendant 30 jours après la dernière prise de l'IMP. Les patients masculins doivent également

   • s'abstenir d'avoir des rapports sexuels avec une partenaire féminine (acceptable uniquement s'il s'agit de la forme habituelle de contraception/choix de style de vie du patient), ou
   • utiliser une contraception barrière adéquate pendant le traitement par l'IMP et jusqu'à au moins 30 jours après la dernière prise d'IMP, et
   • s'ils ont une partenaire féminine en âge de procréer, la partenaire doit utiliser une méthode contraceptive très efficace comme indiqué dans le critère d'inclusion 5
   • s'ils ont une partenaire enceinte, ils doivent utiliser des préservatifs pendant la prise de l'IMP pour éviter l'exposition du fœtus à l'IMP
7. Volonté et capacité de se conformer au protocole
8. Consentement éclairé écrit donné avant toute procédure liée à l'essai

Critères d'inclusion pour une période de traitement prolongée facultative

1. 24 semaines de traitement principal terminées
2. IRM de base et IRM à la semaine 24, ainsi que 2 IRM post-dose supplémentaires

Critères de continuation pour une période de traitement prolongée facultative

1. Dans le cas où l'IRM initiale de la semaine 24 n'a pas été évaluée au moins partiellement évaluable, disponibilité d'une IRM répétée de la semaine 24
2. Semaine 24 IRM (initiale ou répétée, le cas échéant) évaluée au moins partiellement évaluable

Critère d'exclusion

Critères d'exclusion liés à la SEP

1. Toute maladie autre que la SEP pouvant mieux expliquer les signes et symptômes, y compris les antécédents de myélite transverse complète
2. Signes et symptômes évocateurs d'encéphalopathie spongiforme transmissible, ou membres de la famille qui en souffrent
3. Signes cliniques ou présence de résultats de laboratoire suggérant des troubles du spectre de la neuromyélite optique (NMO) ou une encéphalomyélite associée à la MOG (c.-à-d. présence d'anticorps anti-NMO [aquaporine-4] ou d'anticorps anti-MOG)
4. Types de MS autres que RRMS
5. Tout résultat IRM, atypique pour la SEP, y compris, mais sans s'y limiter, une lésion longitudinale étendue de la moelle épinière
6. Toute maladie auto-immune coexistante active et non contrôlée, autre que la SEP (à l'exception du diabète sucré de type 1 et des maladies inflammatoires de l'intestin)

7. Une rechute de SEP dans les 30 jours précédant la visite de dépistage 1 et/ou pendant la période de dépistage (jusqu'au jour 0)

   Critères d'exclusion thérapeutique

8. Toute utilisation antérieure ou actuelle des traitements de la SEP suivants : anticorps monoclonaux (natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, ocrélizumab, anti-CD4, rituximab ou belimumab, y compris leurs biosimilaires), irradiation lymphoïde totale, greffe de moelle osseuse, greffe de cellules souches ou toute utilisation des inhibiteurs de la DHODH, dont le tériflunomide (Aubagio™) ou le léflunomide (Arava™)
9. Toute utilisation des traitements de la SEP suivants dans les 12 mois précédant la date du consentement éclairé : toute cytokine (autre que l'interféron) ou thérapie anti-cytokine, immunoglobuline intraveineuse, mitoxantrone, thérapie cytotoxique ou immunosuppressive (y compris, mais sans s'y limiter, l'azathioprine et le cyclophosphamide, à l'exclusion uniquement des corticostéroïdes systémiques ou de l'hormone adrénocorticotrope [ACTH]), tofacitinib, méthotrexate, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique, fingolimod, tout inhibiteur de la calcineurine (par ex. tacrolimus, cyclosporine ou pimécrolimus)
10. Toute utilisation des traitements de la SEP suivants dans les 30 jours précédant la date du consentement éclairé : interféron-β, acétate de glatiramère, fumarate de diméthyle et plasmaphérèse
11. Dans les 30 jours avant l'examen IRM de référence : utilisation de corticostéroïdes systémiques (intraveineux ou oraux) ou d'ACTH

12. L'utilisation des médicaments concomitants suivants est interdite lors de la visite de sélection 1 et pendant toute la durée de l'essai :

    • tout médicament connu pour augmenter significativement l'élimination urinaire de l'acide urique, en particulier le lésinurad (Zurampic™) ainsi que les médicaments uricosuriques comme le probénécide
    • les traitements de toute affection maligne, en particulier l'irinotécan, le paclitaxel, la trétinoïne, le bosutinib, le sorafinib, l'enasidenib, l'erlotinib, le régorafenib, le pazopanib et le nilotinib
    • tout médicament limitant significativement la diurèse aqueuse, en particulier la vasopressine et les analogues de la vasopressine
    • utilisation de la rosuvastatine à des doses quotidiennes supérieures à 10 mg

13. Utilisation de tout produit expérimental dans les 8 semaines ou 5 x la demi-vie respective avant la date du consentement éclairé, selon la plus longue des deux, et pendant toute la durée de l'essai

    Critères d'exclusion de la réponse immunitaire

14. Conditions affectant négativement la réponse immunitaire, telles qu'une greffe d'organe antérieure

15. Nombre de lymphocytes et/ou de neutrophiles cliniquement significativement bas (Critères de terminologie communs pour les EI de grade 2 ou supérieur), c.-à-d.

    • nombre de lymphocytes
    • nombre de neutrophiles
16. Antécédents d'infections systémiques chroniques dans les 6 mois précédant la date du consentement éclairé, y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C
17. Test de libération d'IFNγ positif pour Mycobacterium tuberculosis lors de la visite de dépistage 1
18. Antigène de surface du virus de l'hépatite B positif (AgHBs), anticorps de base de l'hépatite B (AcHBc), anticorps anti-VHC positif (Ac-VHC) et/ou test antigène-anticorps anti-VIH lors de la visite de dépistage 1
19. Toute vaccination vivante dans les 30 jours précédant la date du consentement éclairé, à l'exception du vaccin antigrippal Autres antécédents médicaux et critères d'exclusion de maladie concomitante

20. Présence des valeurs de laboratoire suivantes lors de la visite de dépistage 1 :

    • la numération plaquettaire
    • créatinine sérique > 1,5 x LSN
    • bilirubine totale, ALT ou GGT > 1,5 x LSN
    • Niveaux sériques d'acide urique lors de la visite de dépistage 1 > 1,2 x LSN (pour les femmes > 6,8 mg/dL, pour les hommes > 8,4 mg/dL)
    • bilirubine indirecte (non conjuguée) > 1,2 x LSN (c.-à-d. >1,1 mg/dL)
21. Antécédents connus de néphrolithiase ou d'affection sous-jacente avec une forte association de néphrolithiase, y compris l'hyperoxalurie héréditaire ou l'hyperuricémie héréditaire
22. Antécédents ou diagnostic clinique de goutte
23. Insuffisance rénale définie par un débit de filtration glomérulaire estimé ≤ 60 mL/min/1,73 m²
24. Syndrome de Gilbert connu ou suspecté
25. Diagnostic ou suspicion d'altération de la fonction hépatique pouvant entraîner des tests de la fonction hépatique fluctuants au cours de cet essai, tel qu'évalué par l'investigateur
26. Antécédents ou présence d'une maladie cardiaque grave ou aiguë telle qu'une arythmie ou une arythmie cardiaque non contrôlée, une angine de poitrine non contrôlée, une cardiomyopathie ou une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (classe 3 ou 4 de la New York Heart Association [NYHA]) en limitation marquée de l'activité physique. Les patients sont à l'aise au repos. Une activité inférieure à l'ordinaire provoque de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée ou des douleurs angineuses. Classe NYHA 4 : Maladie cardiaque entraînant une incapacité à exercer une activité physique sans inconfort. Les symptômes de l'insuffisance cardiaque ou du syndrome angineux peuvent être présents même au repos. Si une activité physique est entreprise, l'inconfort est augmenté.
27. Maladies pulmonaires sévères cliniquement pertinentes, hypertension non contrôlée ou diabète mal contrôlé
28. Malignité concomitante ou malignité antérieure au cours des 10 dernières années, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate et cancer du col de l'utérus traité de manière adéquate
29. Antécédents ou présence d'une maladie médicale ou psychiatrique majeure (telle qu'une dépression sévère, une psychose, un trouble bipolaire), des antécédents de tentative de suicide ou des idées suicidaires actuelles qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient créer un risque indu pour le patient ou pourraient affecter l'adhésion à le protocole d'essai
30. Épilepsie ou convulsions insuffisamment contrôlées par le traitement

31. Toute autre condition médicale importante qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait créer un risque indu pour le patient ou pourrait affecter le respect du protocole d'essai

    Critères généraux d'exclusion

32. Abus d'alcool ou de drogues actuel ou passé (dans les 12 mois suivant la visite de dépistage 1)

33. Toute condition qui empêcherait le patient de subir une IRM, y compris :

    • conditions claustrophobes
    • incapable de recevoir des agents de contraste IRM à base de Gd en raison d'antécédents d'hypersensibilité aux agents de contraste à base de Gd ou d'insuffisance rénale sévère
    • présence d'implants métalliques incompatibles avec l'IRM cérébrale
34. Incapacité juridique, capacité juridique limitée ou toute autre condition qui rend le patient incapable de comprendre les informations du patient et le formulaire de consentement éclairé
35. Enceinte ou allaitante
36. Un employé d'un chercheur ou d'un promoteur ou un parent immédiat d'un chercheur
37. Patients institutionnalisés sur ordre judiciaire ou administratif

Critères d'exclusion pour la période de traitement prolongée facultative

1. Tout EI en cours, cliniquement significatif (tel qu'évalué par l'investigateur) émergeant du traitement (commencé après la prise d'IMP) ou anomalie de laboratoire (y compris la chimie du sang et l'analyse d'urine)
2. Non-observance significative du traitement ou de l'essai pendant la période de traitement principale (telle qu'évaluée par l'investigateur) et/ou incapacité ou refus de suivre les instructions du personnel de l'essai
3. Observance du traitement
4. Écarts significatifs du protocole au cours de la période de traitement principale qui sont évalués par l'investigateur comme affectant négativement la coopération ultérieure du patient dans cet essai