Estudo de ressonância magnética para explorar a eficácia e a segurança do IMU-838 na esclerose múltipla remitente recorrente (EMPHASIS) (EMPhASIS)

Critérios de inclusão para o período principal de tratamento

1. Paciente do sexo masculino ou feminino (idade ≥18 a 55 anos, inclusive)
2. Diagnóstico de EMRR de acordo com os critérios revisados ​​de McDonald (2017) Nota: O diagnóstico de EM (incluindo "disseminação no tempo") deve ter sido estabelecido antes que o paciente seja rastreado para o estudo.

3. Atividade da doença evidenciada

   • por pelo menos 2 recaídas nos últimos 24 meses, ou pelo menos 1 recaída nos últimos 12 meses antes da randomização (recaídas devem ter sido avaliadas e documentadas por um médico nos arquivos do paciente), E
   • ≥1 lesão cerebral documentada relacionada à EM Gd+, nos últimos 6 meses antes do consentimento informado (a data do exame de ressonância magnética, bem como a cópia do relatório de ressonância magnética ou imagem representativa deve estar disponível e acessível como dados de origem do paciente no local do estudo)
4. Pontuação da Escala Expandida de Status de Incapacidade (EDSS) entre 0 e 4,0 (inclusive) na visita de triagem 1

5. pacientes do sexo feminino

   • deve ter potencial para não engravidar, ou seja, esterilizado cirurgicamente (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral pelo menos 6 semanas antes da visita de triagem 1) ou pós-menopausa (onde a pós-menopausa é definida como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa), ou
   • se tiver potencial para engravidar, deve ter um teste de gravidez negativo na visita de triagem 1 (exame de sangue) e antes da primeira ingestão de IMP (teste de urina do dia 0). Elas devem concordar em não tentar engravidar, não devem doar óvulos e devem usar um método anticoncepcional altamente eficaz (veja abaixo) junto com um método de barreira entre o consentimento do estudo e 30 dias após a última ingestão do IMP.

   Formas altamente eficazes de controle de natalidade são aquelas com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano e incluem:

   • contraceptivos hormonais orais, intravaginais ou transdérmicos combinados (contendo estrogênio e progestagênio) associados à inibição da ovulação
   • contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantáveis ​​apenas com progestagênio associados à inibição da ovulação
   • dispositivo intrauterino ou sistema de liberação de hormônio intrauterino
   • oclusão tubária bilateral
   • parceiro vasectomizado (ou seja, o parceiro masculino do paciente foi submetido a esterilização cirúrgica efetiva antes de a paciente entrar no estudo clínico e é o único parceiro sexual da paciente durante o estudo clínico)
   • abstinência sexual (aceitável apenas se for a forma usual de controle de natalidade/escolha de estilo de vida do paciente; abstinência periódica [p. calendário, ovulação, sintotérmico, pós-ovulação métodos] e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção)

   Os métodos de contracepção de barreira incluem:

   • Preservativo
   • Capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com gel/filme/creme/supositório espermicida

6. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não ter filhos ou doar esperma a partir da Visita de Triagem 1, durante todo o ensaio clínico e por 30 dias após a última ingestão do IMP. Pacientes do sexo masculino também devem

   • abster-se de relações sexuais com uma parceira (aceitável apenas se for a forma usual de controle de natalidade/escolha de estilo de vida do paciente) ou
   • usar contracepção de barreira adequada durante o tratamento com o IMP e até pelo menos 30 dias após a última ingestão do IMP, e
   • se tiverem uma parceira com potencial para engravidar, a parceira deve usar um método anticoncepcional altamente eficaz, conforme descrito no critério de inclusão 5
   • se tiverem uma parceira grávida, devem usar preservativos enquanto tomam o IMP para evitar a exposição do feto ao IMP
7. Vontade e capacidade de cumprir o protocolo
8. Consentimento informado por escrito dado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo

Critérios de inclusão para período de tratamento prolongado opcional

1. Completou 24 semanas de tratamento principal
2. Ressonância magnética basal e ressonância magnética da Semana 24, bem como 2 ressonâncias magnéticas pós-dose adicionais

Critérios de continuação para período de tratamento prolongado opcional

1. Caso a ressonância magnética inicial da semana 24 não tenha sido avaliada pelo menos parcialmente avaliável, a disponibilidade de uma ressonância magnética repetida da semana 24
2. Semana 24 ressonância magnética (inicial ou repetida, se aplicável) avaliada pelo menos parcialmente avaliável

Critério de exclusão

Critérios de exclusão relacionados à EM

1. Qualquer outra doença além da EM que possa explicar melhor os sinais e sintomas, incluindo história de mielite transversa completa
2. Sinais e sintomas sugestivos de encefalopatia espongiforme transmissível ou familiares que sofram destes
3. Sinais clínicos ou presença de achados laboratoriais sugestivos de distúrbios do espectro da neuromielite óptica (NMO) ou encefalomielite associada a MOG (ou seja, presença de anticorpos anti-NMO [aquaporina-4] ou anticorpos anti-MOG)
4. Tipos de MS diferentes de RRMS
5. Qualquer achado de ressonância magnética, atípico para EM, incluindo, mas não limitado a, uma lesão medular extensa longitudinalmente
6. Qualquer doença autoimune coexistente ativa e descontrolada, exceto EM (exceto diabetes mellitus tipo 1 e doença inflamatória intestinal)

7. Uma recidiva de EM dentro de 30 dias antes da visita de triagem 1 e/ou durante o período de triagem (até o dia 0)

   Critérios de exclusão de terapia

8. Qualquer uso anterior ou atual dos seguintes tratamentos para EM: anticorpos monoclonais (natalizumabe, alemtuzumabe, daclizumabe, ocrelizumabe, anti-CD4, rituximabe ou belimumabe, incluindo seus biossimilares), irradiação linfoide total, transplante de medula óssea, transplante de células-tronco ou qualquer uso de inibidores de DHODH, incluindo teriflunomida (Aubagio™) ou leflunomida (Arava™)
9. Qualquer uso dos seguintes tratamentos para EM dentro de 12 meses antes da data do consentimento informado: qualquer terapia com citocina (exceto interferon) ou anticitocina, imunoglobulina intravenosa, mitoxantrona, terapia citotóxica ou imunossupressora (incluindo, entre outros, azatioprina e ciclofosfamida, excluindo apenas corticosteróides sistémicos ou hormona adrenocorticotrófica [ACTH]), tofacitinib, metotrexato, micofenolato de mofetil, micofenolato de sódio, fingolimod, quaisquer inibidores da calcineurina (p. tacrolimo, ciclosporina ou pimecrolimo)
10. Qualquer uso dos seguintes tratamentos para EM dentro de 30 dias antes da data do consentimento informado: interferon-β, acetato de glatiramer, fumarato de dimetila e plasmaferese
11. Dentro de 30 dias antes da RM inicial: Uso de corticosteroides sistêmicos (intravenosos ou orais) ou ACTH

12. O uso dos seguintes medicamentos concomitantes é proibido na visita de triagem 1 e durante todo o estudo:

    • qualquer medicamento conhecido por aumentar significativamente a eliminação urinária de ácido úrico, em particular lesinurad (Zurampic™), bem como medicamentos uricosúricos como a probenecida
    • tratamentos para qualquer malignidade, em particular irinotecano, paclitaxel, tretinoína, bosutinib, sorafinib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib e nilotinib
    • qualquer droga que restrinja significativamente a diurese hídrica, em particular vasopressina e análogos da vasopressina
    • uso de rosuvastatina em doses diárias superiores a 10 mg

13. Uso de qualquer produto experimental dentro de 8 semanas ou 5 vezes a respectiva meia-vida antes da data do consentimento informado, o que for mais longo, e durante toda a duração do estudo

    Critérios de exclusão de resposta imune

14. Condições que afetam negativamente a resposta imune, como transplante de órgão anterior

15. Contagem de linfócitos e/ou neutrófilos clinicamente significativamente baixa (critérios de terminologia comum para EAs de grau 2 ou superior), ou seja,

    • contagem de linfócitos
    • contagem de neutrófilos
16. Histórico de infecções sistêmicas crônicas dentro de 6 meses antes da data do consentimento informado, incluindo, entre outros, tuberculose, vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C
17. Ensaio de liberação de IFNγ positivo para Mycobacterium tuberculosis na visita de triagem 1
18. Antígeno de superfície do vírus da hepatite B positivo (HBsAg), anticorpo central da hepatite B (HBcAb), teste de anticorpo de HCV positivo (HCV-Ab) e/ou teste de anticorpo de antígeno de HIV na visita de triagem 1
19. Quaisquer vacinas vivas dentro de 30 dias antes da data do consentimento informado, exceto para a vacina contra influenza Outro histórico médico e critérios de exclusão de doença concomitante

20. Presença dos seguintes valores laboratoriais na visita de triagem 1:

    • contagem de plaquetas
    • creatinina sérica >1,5 x LSN
    • bilirrubina total, ALT ou GGT >1,5 x LSN
    • Níveis séricos de ácido úrico na visita de triagem 1 >1,2 x LSN (para mulheres >6,8 mg/dL, para homens >8,4 mg/dL)
    • bilirrubina indireta (não conjugada) >1,2 x LSN (ou seja, >1,1 mg/dL)
21. História conhecida de nefrolitíase ou condição subjacente com forte associação de nefrolitíase, incluindo hiperoxalúria hereditária ou hiperuricemia hereditária
22. História ou diagnóstico clínico de gota
23. Insuficiência renal definida como taxa de filtração glomerular estimada ≤60 mL/min/1,73m²
24. Síndrome de Gilbert conhecida ou suspeita
25. Diagnóstico ou suspeita de comprometimento da função hepática que pode causar testes de função hepática flutuantes durante este estudo, conforme avaliado pelo investigador
26. História ou presença de doença cardíaca grave ou aguda, como disritmia ou arritmia cardíaca não controlada, angina pectoris não controlada, cardiomiopatia ou insuficiência cardíaca congestiva não controlada (classe 3 ou 4 da New York Heart Association [NYHA]) Observação: classe 3 da NYHA: doença cardíaca resultante na limitação acentuada da atividade física. Os pacientes ficam confortáveis ​​em repouso. Atividades menos comuns causam fadiga, palpitação, dispnéia ou dor anginosa. Classe 4 da NYHA: Doença cardíaca resultando na incapacidade de realizar qualquer atividade física sem desconforto. Sintomas de insuficiência cardíaca ou síndrome anginosa podem estar presentes mesmo em repouso. Se qualquer atividade física for realizada, o desconforto aumenta.
27. Doenças pulmonares graves clinicamente relevantes, hipertensão não controlada ou diabetes mal controlada
28. Malignidade concomitante ou malignidade anterior nos últimos 10 anos, exceto para o seguinte: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente e câncer cervical tratado adequadamente
29. Histórico ou presença de qualquer doença médica ou psiquiátrica importante (como depressão grave, psicose, transtorno bipolar), histórico de tentativa de suicídio ou ideação suicida atual que, na opinião do investigador, possa criar risco indevido para o paciente ou afetar a adesão ao tratamento o protocolo de julgamento
30. Epilepsia ou convulsões não adequadamente controladas pelo tratamento

31. Qualquer outra condição médica substancial que, na opinião do investigador, possa criar risco indevido para o paciente ou afetar a adesão ao protocolo do estudo

    Critérios gerais de exclusão

32. Abuso atual ou passado (dentro de 12 meses da visita de triagem 1) de álcool ou drogas

33. Qualquer condição que impeça o paciente de se submeter a uma ressonância magnética, incluindo:

    • condições claustrofóbicas
    • incapaz de receber agentes de contraste de ressonância magnética à base de Gd devido à história de hipersensibilidade a agentes de contraste à base de Gd ou insuficiência renal grave
    • presença de implantes metálicos incompatível com ressonância magnética cerebral
34. Incapacidade legal, capacidade legal limitada ou qualquer outra condição que torne o paciente incapaz de entender as informações do paciente e o formulário de consentimento informado
35. Grávida ou amamentando
36. Um funcionário de um investigador ou patrocinador ou um parente imediato de um investigador
37. Pacientes internados por ordem judicial ou administrativa

Critérios de exclusão para período de tratamento estendido opcional

1. Qualquer EA contínuo, clinicamente significativo (conforme avaliado pelo investigador) emergente do tratamento (iniciado após a ingestão de IMP) ou anormalidade laboratorial (incluindo bioquímica sanguínea e exame de urina)
2. Tratamento significativo ou não adesão ao estudo durante o período de tratamento principal (conforme avaliado pelo investigador) e/ou incapacidade ou falta de vontade de seguir as instruções do pessoal do estudo
3. Cumprimento do tratamento
4. Desvios de protocolo significativos durante o período de tratamento principal que são avaliados pelo investigador para afetar negativamente a cooperação adicional do paciente neste estudo