Ensayo de resonancia magnética para explorar la eficacia y seguridad de IMU-838 en la esclerosis múltiple remitente recurrente (EMPHASIS) (EMPhASIS)

Criterios de inclusión para el período principal de tratamiento

1. Paciente masculino o femenino (edad ≥18 a 55 años, inclusive)
2. Diagnóstico de EMRR según los criterios revisados ​​de McDonald (2017) Nota: El diagnóstico de EM (incluida la "diseminación en el tiempo") debe haberse establecido antes de que el paciente sea seleccionado para el ensayo.

3. Actividad de la enfermedad evidenciada

   • por al menos 2 recaídas en los últimos 24 meses, o al menos 1 recaída en los últimos 12 meses antes de la aleatorización (las recaídas deben haber sido evaluadas y documentadas por un médico en los archivos del paciente), Y
   • ≥ 1 lesión cerebral documentada relacionada con la EM Gd+, en los últimos 6 meses antes del consentimiento informado (la fecha del examen de resonancia magnética, así como la copia del informe de resonancia magnética o la imagen representativa deben estar disponibles y accesibles como datos de origen del paciente en el sitio del estudio)
4. Puntuación de la escala de estado de discapacidad ampliada (EDSS) entre 0 y 4,0 (inclusive) en la visita de selección 1

5. Pacientes mujeres

   • debe ser no fértil, es decir, esterilizada quirúrgicamente (histerectomía, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral al menos 6 semanas antes de la visita de selección 1) o posmenopáusica (donde la posmenopausia se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa), o
   • si está en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo negativa en la visita de selección 1 (análisis de sangre) y antes de la primera ingesta de IMP (análisis de orina del día 0). Deben estar de acuerdo en no intentar quedar embarazadas, no deben donar óvulos y deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (ver más abajo) junto con un método de barrera entre el consentimiento del ensayo y 30 días después de la última toma del IMP.

   Las formas altamente efectivas de control de la natalidad son aquellas con una tasa de falla inferior al 1% por año e incluyen:

   • anticonceptivos hormonales orales, intravaginales o transdérmicos combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) asociados con la inhibición de la ovulación
   • anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables de progestágeno solo asociados con la inhibición de la ovulación
   • dispositivo intrauterino o sistema intrauterino liberador de hormonas
   • oclusión tubárica bilateral
   • pareja vasectomizada (es decir, la pareja masculina del paciente se sometió a una esterilización quirúrgica efectiva antes de que la paciente ingresara al ensayo clínico y es la única pareja sexual de la paciente durante el ensayo clínico)
   • abstinencia sexual (aceptable solo si es la forma habitual de control de la natalidad/elección de estilo de vida del paciente; abstinencia periódica [p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)

   Los métodos anticonceptivos de barrera incluyen:

   • Condón
   • Capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con gel/película/crema/supositorio espermicida

6. Los pacientes varones deben aceptar no engendrar un hijo ni donar esperma a partir de la visita de selección 1, durante todo el ensayo clínico y durante los 30 días posteriores a la última toma del IMP. Los pacientes masculinos también deben

   • abstenerse de tener relaciones sexuales con una pareja femenina (aceptable solo si es la forma habitual de control de la natalidad/estilo de vida de la paciente), o
   • utilizar métodos anticonceptivos de barrera adecuados durante el tratamiento con IMP y hasta al menos 30 días después de la última toma de IMP, y
   • si tienen una pareja femenina en edad fértil, la pareja debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe en el criterio de inclusión 5
   • si tienen una pareja embarazada, deben usar condones mientras toman el IMP para evitar la exposición del feto al IMP
7. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.
8. Consentimiento informado por escrito otorgado antes de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo

Criterios de inclusión para el período de tratamiento extendido opcional

1. 24 semanas completas del tratamiento principal
2. Resonancia magnética inicial y resonancia magnética de la semana 24, así como 2 resonancias magnéticas posteriores a la dosis adicionales

Criterios de continuación para el período de tratamiento extendido opcional

1. En caso de que la resonancia magnética de la semana 24 inicial no se evaluara al menos parcialmente evaluable, disponibilidad de una resonancia magnética repetida de la semana 24
2. Semana 24 RM (inicial o repetida, si corresponde) evaluada al menos parcialmente evaluable

Criterio de exclusión

Criterios de exclusión relacionados con la EM

1. Cualquier enfermedad distinta de la EM que pueda explicar mejor los signos y síntomas, incluidos los antecedentes de mielitis transversa completa
2. Signos y síntomas sugestivos de encefalopatía espongiforme transmisible, o familiares que padezcan estos
3. Signos clínicos o presencia de hallazgos de laboratorio sugestivos de trastornos del espectro de neuromielitis óptica (NMO) o encefalomielitis asociada a MOG (es decir, presencia de anticuerpos anti-NMO [acuaporina-4] o anticuerpos anti-MOG)
4. Tipos de MS distintos de RRMS
5. Cualquier hallazgo de resonancia magnética, atípico para la EM, que incluye, entre otros, una lesión de la médula espinal extensa longitudinalmente
6. Cualquier enfermedad autoinmune coexistente activa y no controlada, distinta de la EM (excepto la diabetes mellitus tipo 1 y la enfermedad inflamatoria intestinal)

7. Una recaída de EM dentro de los 30 días anteriores a la visita de selección 1 y/o durante el período de selección (hasta el día 0)

   Criterios de exclusión de la terapia

8. Cualquier uso anterior o actual de los siguientes tratamientos para la EM: anticuerpos monoclonales (natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab, anti-CD4, rituximab o belimumab, incluidos sus biosimilares), irradiación linfoide total, trasplante de médula ósea, trasplante de células madre o cualquier uso de inhibidores de DHODH, incluyendo teriflunomida (Aubagio™) o leflunomida (Arava™)
9. Cualquier uso de los siguientes tratamientos para la EM dentro de los 12 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado: cualquier terapia con citoquinas (que no sea interferón) o anti-citoquinas, inmunoglobulina intravenosa, mitoxantrona, terapia citotóxica o inmunosupresora (incluyendo, entre otros, azatioprina y ciclofosfamida, excluyendo solo los corticosteroides sistémicos o la hormona adrenocorticotrófica [ACTH]), tofacitinib, metotrexato, micofenolato mofetilo, micofenolato sódico, fingolimod, cualquier inhibidor de la calcineurina (p. tacrolimus, ciclosporina o pimecrolimus)
10. Cualquier uso de los siguientes tratamientos para la EM dentro de los 30 días anteriores a la fecha del consentimiento informado: interferón-β, acetato de glatirámero, dimetilfumarato y plasmaféresis
11. Dentro de los 30 días anteriores a la RM inicial: uso de corticosteroides sistémicos (intravenosos u orales) o ACTH

12. El uso de los siguientes medicamentos concomitantes está prohibido en la visita de selección 1 y durante la duración del ensayo:

    • cualquier medicamento conocido por aumentar significativamente la eliminación urinaria de ácido úrico, en particular lesinurad (Zurampic™), así como fármacos uricosúricos como el probenecid
    • tratamientos para cualquier malignidad, en particular irinotecán, paclitaxel, tretinoína, bosutinib, sorafinib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib y nilotinib
    • cualquier fármaco que restrinja significativamente la diuresis de agua, en particular vasopresina y análogos de vasopresina
    • uso de rosuvastatina a dosis diarias superiores a 10 mg

13. Uso de cualquier producto en investigación dentro de las 8 semanas o 5 veces la vida media respectiva antes de la fecha del consentimiento informado, lo que sea más largo, y durante la duración del ensayo

    Criterios de exclusión de respuesta inmune

14. Condiciones que afectan negativamente la respuesta inmunitaria, como un trasplante de órgano anterior

15. Recuento de linfocitos y/o neutrófilos clínicamente significativamente bajo (Criterios de terminología común para EA de grado 2 o superior), es decir,

    • recuento de linfocitos
    • recuento de neutrófilos
16. Antecedentes de infecciones sistémicas crónicas dentro de los 6 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado, incluidas, entre otras, tuberculosis, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C
17. Ensayo de liberación de IFNγ positivo para Mycobacterium tuberculosis en la visita de selección 1
18. Prueba positiva de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb), prueba positiva de anticuerpos contra el VHC (HCV-Ab) y/o prueba de antígeno-anticuerpo contra el VIH en la visita de selección 1
19. Cualquier vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la fecha del consentimiento informado, excepto la vacuna contra la influenza. Otros antecedentes médicos y criterios de exclusión de enfermedades concomitantes.

20. Presencia de los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección 1:

    • recuento de plaquetas
    • creatinina sérica >1,5 x LSN
    • bilirrubina total, ALT o GGT >1,5 x LSN
    • Niveles séricos de ácido úrico en la visita de selección 1 >1,2 x LSN (para mujeres >6,8 mg/dl, para hombres >8,4 mg/dl)
    • bilirrubina indirecta (no conjugada) >1,2 x LSN (es decir, >1,1 mg/dL)
21. Historia conocida de nefrolitiasis o condición subyacente con una fuerte asociación de nefrolitiasis, incluyendo hiperoxaluria hereditaria o hiperuricemia hereditaria
22. Antecedentes o diagnóstico clínico de gota.
23. Insuficiencia renal definida como tasa de filtración glomerular estimada ≤60 ml/min/1,73 m²
24. Síndrome de Gilbert conocido o sospechado
25. Diagnóstico o sospecha de deterioro de la función hepática que puede causar fluctuaciones en las pruebas de función hepática durante este ensayo, según lo evaluado por el investigador
26. Antecedentes o presencia de enfermedad cardíaca grave o aguda, como arritmia o arritmia cardíaca no controlada, angina de pecho no controlada, miocardiopatía o insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (clase 3 o 4 de la New York Heart Association [NYHA]) Nota: Clase 3 de la NYHA: enfermedad cardíaca resultante en marcada limitación de la actividad física. Los pacientes se sienten cómodos en reposo. La actividad inferior a la ordinaria causa fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. Clase 4 de NYHA: enfermedad cardíaca que resulta en la incapacidad para realizar cualquier actividad física sin molestias. Los síntomas de insuficiencia cardíaca o síndrome anginoso pueden estar presentes incluso en reposo. Si se realiza alguna actividad física, las molestias aumentan.
27. Enfermedades pulmonares graves clínicamente relevantes, hipertensión no controlada o diabetes mal controlada
28. Neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna previa en los 10 años anteriores, excepto por lo siguiente: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente y cáncer de cuello uterino tratado adecuadamente
29. Antecedentes o presencia de cualquier enfermedad médica o psiquiátrica importante (como depresión severa, psicosis, trastorno bipolar), antecedentes de intento de suicidio o ideación suicida actual que, en opinión del investigador, podría crear un riesgo indebido para el paciente o podría afectar la adherencia con el protocolo de prueba
30. Epilepsia o convulsiones no controladas adecuadamente por el tratamiento

31. Cualquier otra afección médica sustancial que, en opinión del investigador, pueda generar un riesgo indebido para el paciente o afectar el cumplimiento del protocolo del ensayo.

    Criterios generales de exclusión

32. Abuso de alcohol o drogas actual o pasado (dentro de los 12 meses posteriores a la visita de selección 1)

33. Cualquier condición que impida que el paciente se someta a una resonancia magnética, que incluye:

    • condiciones claustrofóbicas
    • incapaz de recibir agentes de contraste de MRI basados ​​en Gd debido a antecedentes de hipersensibilidad a los agentes de contraste basados ​​en Gd o insuficiencia renal grave
    • presencia de implantes metálicos incompatibles con la resonancia magnética cerebral
34. Incapacidad legal, capacidad legal limitada o cualquier otra condición que haga que el paciente no pueda comprender la información del paciente y el formulario de consentimiento informado.
35. embarazada o amamantando
36. Un empleado de un investigador o patrocinador o un pariente inmediato de un investigador
37. Pacientes institucionalizados por orden judicial o administrativa

Criterios de exclusión para el período de tratamiento extendido opcional

1. Cualquier EA en curso, clínicamente significativo (según la evaluación del investigador), emergente del tratamiento (iniciado después de la ingesta de IMP) o anormalidad de laboratorio (incluidos la química sanguínea y el análisis de orina)
2. Incumplimiento significativo del tratamiento o ensayo durante el período de tratamiento principal (según la evaluación del investigador) y/o incapacidad o falta de voluntad para seguir las instrucciones del personal del ensayo
3. Cumplimiento del tratamiento
4. Desviaciones significativas del protocolo durante el período de tratamiento principal que, según la evaluación del investigador, afectan negativamente la cooperación adicional del paciente en este ensayo.