MR-forsøk for å utforske effektiviteten og sikkerheten til IMU-838 i relapsing remitting multippel sklerose (EMPhASIS) (EMPhASIS)

Inklusjonskriterier for hovedbehandlingsperioden

1. Mannlig eller kvinnelig pasient (alder ≥18 til 55 år inkludert)
2. Diagnose av RRMS i henhold til de reviderte McDonald-kriteriene (2017) Merk: Diagnosen MS (inkludert «spredning i tid») må være etablert før pasienten screenes for forsøket.

3. Sykdomsaktivitet påvist

   • ved enten minst 2 tilbakefall i løpet av de siste 24 månedene, eller minst 1 tilbakefall de siste 12 månedene før randomisering (tilbakefall må være vurdert og dokumentert av lege i pasientmappene), OG
   • ≥1 dokumentert Gd+ MS-relatert hjernelesjon, i løpet av de siste 6 månedene før informert samtykke (dato for MR-undersøkelse samt kopi av MR-rapport eller representativt bilde må være tilgjengelig og tilgjengelig som pasientkildedata på studiestedet)
4. Utvidet funksjonshemmingsstatusskala (EDSS) poengsum mellom 0 og 4,0 (inkludert) ved screeningbesøk 1

5. Kvinnelige pasienter

   • kirurgisk sterilisert (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi minst 6 uker før screeningbesøk 1) eller postmenopausal (hvor postmenopausal er definert som ingen menstruasjon i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak), eller
   • hvis i fertil alder, må ha negativ graviditetstest ved screeningbesøk 1 (blodprøve) og før første IMP-inntak (dag 0 urinprøve). De må gå med på å ikke forsøke å bli gravide, må ikke donere egg, og må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (se nedenfor) sammen med en barrieremetode mellom forsøkssamtykke og 30 dager etter siste inntak av IMP.

   Svært effektive former for prevensjon er de med en feilrate på mindre enn 1 % per år og inkluderer:

   • orale, intravaginale eller transdermale kombinerte (østrogen- og gestagenholdige) hormonelle prevensjonsmidler assosiert med hemming av eggløsning
   • orale, injiserbare eller implanterbare hormonelle prevensjonsmidler som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning
   • intrauterin enhet eller intrauterint hormonfrigjørende system
   • bilateral tubal okklusjon
   • vasektomisert partner (dvs. pasientens mannlige partner gjennomgikk effektiv kirurgisk sterilisering før den kvinnelige pasienten gikk inn i den kliniske utprøvingen og er den eneste seksuelle partneren til den kvinnelige pasienten under den kliniske utprøvingen)
   • seksuell avholdenhet (akseptabel bare hvis det er pasientens vanlige form for prevensjon/livsstilsvalg; periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder] og abstinenser er ingen akseptable prevensjonsmetoder)

   Barrieremetoder for prevensjon inkluderer:

   • Kondom
   • Okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende gel/film/krem/stikkpille

6. Mannlige pasienter må samtykke i å ikke bli far til barn eller donere sæd fra og med screeningbesøk 1, gjennom hele den kliniske utprøvingen og i 30 dager etter siste inntak av IMP. Mannlige pasienter må også

   • avstå fra seksuell omgang med en kvinnelig partner (kun akseptabelt hvis det er pasientens vanlige form for prevensjon/livsstilsvalg), eller
   • bruke adekvat barriereprevensjon under behandling med IMP og inntil minst 30 dager etter siste inntak av IMP, og
   • hvis de har en kvinnelig partner i fertil alder, bør partneren bruke en svært effektiv prevensjonsmetode som skissert i inklusjonskriterium 5
   • hvis de har en gravid partner, må de bruke kondom mens de tar IMP for å unngå eksponering av fosteret for IMP
7. Vilje og evne til å følge protokollen
8. Skriftlig informert samtykke gitt før enhver prøverelatert prosedyre

Inklusjonskriterier for valgfri utvidet behandlingstid

1. Fullført 24 uker med hovedbehandling
2. Baseline MR og uke 24 MR, samt 2 ekstra MR etter dose

Fortsettelseskriterier for valgfri utvidet behandlingsperiode

1. I tilfelle den første MR-undersøkelsen i uke 24 ikke ble evaluert, i det minste delvis evaluerbar, er tilgjengeligheten av en gjentatt MR-undersøkelse i uke 24
2. Uke 24 MR (innledende eller gjentatt, hvis aktuelt) evaluert minst delvis evaluerbar

Eksklusjonskriterier

MS-relaterte eksklusjonskriterier

1. Enhver annen sykdom enn MS som bedre kan forklare tegn og symptomer, inkludert historie med fullstendig transversell myelitt
2. Tegn og symptomer som tyder på overførbar spongiform encefalopati, eller familiemedlemmer som lider av disse
3. Kliniske tegn eller tilstedeværelse av laboratoriefunn som tyder på neuromyelitt optica (NMO) spektrumforstyrrelser eller MOG-assosiert encefalomyelitt (dvs. tilstedeværelse av anti-NMO [aquaporin-4] antistoffer eller anti-MOG-antistoffer)
4. MS-typer andre enn RRMS
5. Ethvert MR-funn, atypisk for MS, inkludert men ikke begrenset til en langsgående omfattende ryggmargslesjon
6. Enhver aktiv og ukontrollert sameksisterende autoimmun sykdom, unntatt MS (unntatt type 1 diabetes mellitus og inflammatorisk tarmsykdom)

7. Et MS-tilbakefall innen 30 dager før screeningbesøk 1 og/eller under screeningsperioden (til dag 0)

   Eksklusjonskriterier for terapi

8. All tidligere eller nåværende bruk av følgende MS-behandlinger: monoklonale antistoffer (natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab, anti-CD4, rituximab eller belimumab, inkludert deres biosimilarer), total lymfoid bestråling, benmargstransplantasjon, stamcelletransplantasjon eller annen bruk av DHODH-hemmere, inkludert teriflunomid (Aubagio™) eller leflunomid (Arava™)
9. Enhver bruk av følgende MS-behandlinger innen 12 måneder før datoen for informert samtykke: enhver cytokin (annet enn interferon) eller anticytokinbehandling, intravenøs immunglobulin, mitoksantron, cytotoksisk eller immunsuppressiv terapi (inkludert, men ikke begrenset til azatioprin og cyklofosfamid, utelukkende kun systemiske kortikosteroider eller adrenokortikotrofisk hormon [ACTH]), tofacitinib, metotreksat, mykofenolatmofetil, mykofenolatnatrium, fingolimod, eventuelle kalsineurinhemmere (f. takrolimus, ciklosporin eller pimekrolimus)
10. Enhver bruk av følgende MS-behandlinger innen 30 dager før datoen for informert samtykke: interferon-β, glatirameracetat, dimetylfumarat og plasmaferese
11. Innen 30 dager før baseline MR: Bruk av systemiske kortikosteroider (intravenøs eller oral) eller ACTH

12. Bruk av følgende samtidige medisiner er forbudt ved screeningbesøk 1 og under hele prøveperioden:

    • enhver medisin som er kjent for å øke eliminasjonen av urinsyre i urinen betydelig, spesielt lesinurad (Zurampic™) samt urikosuriske legemidler som probenecid
    • behandlinger for enhver malignitet, spesielt irinotekan, paklitaksel, tretinoin, bosutinib, sorafinib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib og nilotinib
    • ethvert medikament som signifikant begrenser vanndiurese, spesielt vasopressin og vasopressinanaloger
    • bruk av rosuvastatin i daglige doser høyere enn 10 mg

13. Bruk av et hvilket som helst undersøkelsesprodukt innen 8 uker eller 5 ganger den respektive halveringstiden før datoen for informert samtykke, avhengig av hva som er lengst, og gjennom hele prøveperioden

    Eksklusjonskriterier for immunrespons

14. Forhold som påvirker immunresponsen negativt som tidligere organtransplantasjon

15. Klinisk signifikant lavt antall lymfocytter og/eller nøytrofile (Common Terminology Criteria for AEs Grade of 2 eller høyere), dvs.

    • antall lymfocytter
    • nøytrofiltall
16. Anamnese med kroniske systemiske infeksjoner innen 6 måneder før datoen for informert samtykke, inkludert men ikke begrenset til tuberkulose, humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller C
17. Positiv IFNγ-frigjøringsanalyse for Mycobacterium tuberculosis ved screeningbesøk 1
18. Positivt hepatitt B-virus overflateantigen (HBsAg), hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb), positivt HCV-antistoff (HCV-Ab) og/eller HIV-antigen-antistoff-test ved screeningbesøk 1
19. Eventuelle levende vaksinasjoner innen 30 dager før datoen for informert samtykke, bortsett fra influensavaksinen Andre sykehistorier og utelukkelseskriterier for samtidig sykdom

20. Tilstedeværelse av følgende laboratorieverdier ved screeningbesøk 1:

    • antall blodplater
    • serumkreatinin >1,5 x ULN
    • total bilirubin, ALT eller GGT >1,5 x ULN
    • Serumurinsyrenivåer ved screeningbesøk 1 >1,2 x ULN (for kvinner >6,8 mg/dL, for menn >8,4 mg/dL)
    • indirekte (ukonjugert) bilirubin >1,2 x ULN (dvs. >1,1 mg/dL)
21. Kjent historie med nephrolithiasis eller underliggende tilstand med en sterk assosiasjon av nephrolithiasis, inkludert arvelig hyperoksaluri eller arvelig hyperurikemi
22. Historie eller klinisk diagnose av gikt
23. Nedsatt nyrefunksjon definert som estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≤60 ml/min/1,73 m²
24. Kjent eller mistenkt Gilbert syndrom
25. Diagnose eller mistanke om nedsatt leverfunksjon som kan forårsake svingende leverfunksjonstester i løpet av denne studien, vurdert av etterforskeren
26. Anamnese eller tilstedeværelse av alvorlig eller akutt hjertesykdom som ukontrollert hjertedysrytmi eller arytmi, ukontrollert angina pectoris, kardiomyopati eller ukontrollert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 eller 4) Merk: NYHA klasse 3: Hjertesykdom som følge av i markert begrensning av fysisk aktivitet. Pasientene er komfortable i hvile. Mindre aktivitet enn vanlig forårsaker tretthet, hjertebank, dyspné eller anginasmerter. NYHA klasse 4: Hjertesykdom som resulterer i manglende evne til å utføre fysisk aktivitet uten ubehag. Symptomer på hjertesvikt eller anginasyndrom kan være tilstede selv i hvile. Hvis det utføres fysisk aktivitet, øker ubehaget.
27. Klinisk relevante, alvorlige lungesykdommer, ukontrollert hypertensjon eller dårlig kontrollert diabetes
28. Samtidig malignitet eller tidligere malignitet i løpet av de siste 10 årene med unntak av følgende: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft og adekvat behandlet livmorhalskreft
29. Anamnese eller tilstedeværelse av enhver større medisinsk eller psykiatrisk sykdom (som alvorlig depresjon, psykose, bipolar lidelse), historie med selvmordsforsøk eller aktuelle selvmordstanker som etter utforskerens mening kan skape unødig risiko for pasienten eller kan påvirke overholdelse av prøveprotokollen
30. Epilepsi eller anfall som ikke er tilstrekkelig kontrollert av behandlingen

31. Enhver annen betydelig medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening kan skape unødig risiko for pasienten eller kan påvirke overholdelse av prøveprotokollen

    Generelle eksklusjonskriterier

32. Nåværende eller tidligere (innen 12 måneder etter screeningbesøk 1) alkohol- eller narkotikamisbruk

33. Enhver tilstand som hindrer pasienten i å gjennomgå en MR-skanning, inkludert:

    • klaustrofobiske forhold
    • ute av stand til å motta Gd-baserte MR-kontrastmidler på grunn av tidligere overfølsomhet overfor Gd-baserte kontrastmidler, eller alvorlig nyresvikt
    • tilstedeværelse av metalliske implantater som er uforenlige med hjerne-MR
34. Juridisk inhabilitet, begrenset rettslig handleevne eller andre forhold som gjør at pasienten ikke kan forstå pasientinformasjonen og skjemaet for informert samtykke
35. Gravid eller ammende
36. En ansatt hos en etterforsker eller sponsor eller en nærmeste slektning til en etterforsker
37. Pasienter institusjonalisert på grunn av rettslig eller administrativ ordre

Eksklusjonskriterier for valgfri utvidet behandlingsperiode

1. Enhver pågående, klinisk signifikant (som vurdert av etterforskeren) behandlingsoppstått (startet etter inntak av IMP) AE eller laboratorieavvik (inkludert blodkjemi og urinanalyse)
2. Betydelig behandling eller manglende etterlevelse av forsøk i løpet av hovedbehandlingsperioden (som vurdert av etterforskeren), og/eller manglende evne eller vilje til å følge instruksjoner fra forsøkspersonell
3. Overholdelse av behandling
4. Betydelige protokollavvik i løpet av hovedbehandlingsperioden som vurderes av etterforskeren å påvirke videre pasientsamarbeid negativt i denne studien