MRI-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van IMU-838 bij relapsing-remitting multiple sclerose (EMPhASIS) te onderzoeken (EMPhASIS)

Inclusiecriteria voor de hoofdbehandelingsperiode

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënt (leeftijd ≥18 tot en met 55 jaar)
2. Diagnose van RRMS volgens de herziene McDonald-criteria (2017) Opmerking: De diagnose MS (inclusief "verspreiding in de tijd") moet zijn vastgesteld voordat de patiënt wordt gescreend voor de studie.

3. Ziekteactiviteit aangetoond

   • door ofwel ten minste 2 recidieven in de laatste 24 maanden, ofwel ten minste 1 recidief in de laatste 12 maanden vóór randomisatie (recidieven moeten zijn beoordeeld en gedocumenteerd door een arts in het patiëntendossier), EN
   • ≥1 gedocumenteerde Gd+ MS-gerelateerde hersenlaesie, in de laatste 6 maanden vóór geïnformeerde toestemming (datum van MRI-onderzoek evenals kopie van MRI-rapport of representatief beeld moeten beschikbaar en toegankelijk zijn als patiëntbrongegevens op de onderzoekslocatie)
4. Expanded Disability Status Scale (EDSS)-score tussen 0 en 4,0 (inclusief) bij screeningbezoek 1

5. Vrouwelijke patiënten

   • moet niet vruchtbaar zijn, d.w.z. chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie ten minste 6 weken vóór screeningsbezoek 1) of postmenopauzaal (waar postmenopauzaal wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak), of
   • als u zwanger kunt worden, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben bij screeningbezoek 1 (bloedtest) en vóór de eerste IMP-inname (dag 0 urinetest). Ze moeten ermee instemmen om niet te proberen zwanger te worden, mogen geen eicellen doneren en moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zie hieronder) samen met een barrièremethode tussen toestemming voor het onderzoek en 30 dagen na de laatste inname van het IMP.

   Zeer effectieve vormen van anticonceptie zijn die met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar en omvatten:

   • orale, intravaginale of transdermale gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptiva geassocieerd met remming van de ovulatie
   • orale, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptiemiddelen met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie
   • spiraaltje of intra-uterien hormoonafgevend systeem
   • bilaterale occlusie van de eileiders
   • gesteriliseerde partner (d.w.z. de mannelijke partner van de patiënt onderging effectieve chirurgische sterilisatie voordat de vrouwelijke patiënt aan de klinische proef begon en is de enige seksuele partner van de vrouwelijke patiënt tijdens de klinische proef)
   • seksuele onthouding (alleen acceptabel als het de gebruikelijke vorm van anticonceptie/levensstijlkeuze van de patiënt is; periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden] en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)

   Barrièremethoden voor anticonceptie zijn onder meer:

   • Condoom
   • Occlusiekapje (diafragma of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodende gel/film/crème/zetpil

6. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen kind te verwekken of sperma te doneren vanaf screeningbezoek 1, gedurende de klinische proef en gedurende 30 dagen na de laatste inname van het IMP. Mannelijke patiënten moeten ook

   • zich onthouden van geslachtsgemeenschap met een vrouwelijke partner (alleen acceptabel als het de gebruikelijke vorm van anticonceptie/levensstijlkeuze van de patiënt is), of
   • gebruik adequate barrière-anticonceptie tijdens de behandeling met het IMP en tot ten minste 30 dagen na de laatste inname van het IMP, en
   • als ze een vrouwelijke partner hebben die zwanger kan worden, moet de partner een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken zoals uiteengezet in inclusiecriterium 5
   • als ze een zwangere partner hebben, moeten ze condooms gebruiken tijdens het gebruik van het IMP om blootstelling van de foetus aan het IMP te voorkomen
7. Bereidheid en vermogen om het protocol na te leven
8. Schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan een procesgerelateerde procedure

Inclusiecriteria voor optionele verlengde behandelperiode

1. Voltooide 24 weken hoofdbehandeling
2. Baseline MRI en week 24 MRI, evenals 2 extra post-dosis MRI's

Voortzettingscriteria voor optionele verlengde behandelingsperiode

1. In het geval dat de initiële MRI van week 24 niet ten minste gedeeltelijk beoordeelbaar was, beschikbaarheid van een herhaalde MRI van week 24
2. Week 24 MRI (eerste of herhaalde, indien van toepassing) geëvalueerd ten minste gedeeltelijk beoordeelbaar

Uitsluitingscriteria

MS-gerelateerde uitsluitingscriteria

1. Elke andere ziekte dan MS die de tekenen en symptomen beter kan verklaren, inclusief een voorgeschiedenis van volledige myelitis transversa
2. Tekenen en symptomen die wijzen op overdraagbare spongiforme encefalopathie, of familieleden die hieraan lijden
3. Klinische tekenen of aanwezigheid van laboratoriumbevindingen die wijzen op neuromyelitis optica (NMO) spectrumstoornissen of MOG-geassocieerde encefalomyelitis (d.w.z. aanwezigheid van anti-NMO [aquaporine-4]-antilichamen of anti-MOG-antilichamen)
4. MS-typen anders dan RRMS
5. Elke MRI-bevinding, atypisch voor MS, inclusief maar niet beperkt tot een longitudinaal uitgebreide laesie van het ruggenmerg
6. Elke actieve en ongecontroleerde naast elkaar bestaande auto-immuunziekte, anders dan MS (behalve diabetes mellitus type 1 en inflammatoire darmziekte)

7. Een MS-terugval binnen 30 dagen vóór screeningbezoek 1 en/of tijdens de screeningperiode (tot dag 0)

   Uitsluitingscriteria voor therapie

8. Elk eerder of huidig ​​gebruik van de volgende MS-behandelingen: monoklonale antilichamen (natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab, anti-CD4, rituximab of belimumab, inclusief hun biosimilars), totale lymfoïde bestraling, beenmergtransplantatie, stamceltransplantatie of elk gebruik van DHODH-remmers, waaronder teriflunomide (Aubagio™) of leflunomide (Arava™)
9. Elk gebruik van de volgende MS-behandelingen binnen 12 maanden vóór de datum van geïnformeerde toestemming: elke cytokine- (anders dan interferon) of anti-cytokinetherapie, intraveneuze immunoglobuline, mitoxantron, cytotoxische of immunosuppressieve therapie (inclusief, maar niet beperkt tot, azathioprine en cyclofosfamide, met uitzondering van alleen systemische corticosteroïden of adrenocorticotroop hormoon [ACTH]), tofacitinib, methotrexaat, mycofenolaatmofetil, mycofenolaatnatrium, fingolimod, alle calcineurineremmers (bijv. tacrolimus, ciclosporine of pimecrolimus)
10. Elk gebruik van de volgende MS-behandelingen binnen 30 dagen vóór de datum van geïnformeerde toestemming: interferon-β, glatirameeracetaat, dimethylfumaraat en plasmaferese
11. Binnen 30 dagen voor de basislijn-MRI: gebruik van systemische corticosteroïden (intraveneus of oraal) of ACTH

12. Het gebruik van de volgende gelijktijdige medicatie is verboden bij screeningsbezoek 1 en gedurende de hele duur van het onderzoek:

    • elk medicijn waarvan bekend is dat het de uitscheiding van urinezuur via de urine significant verhoogt, in het bijzonder lesinurad (Zurampic™) en uricosurica zoals probenecide
    • behandelingen voor elke maligniteit, in het bijzonder irinotecan, paclitaxel, tretinoïne, bosutinib, sorafinib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib en nilotinib
    • elk geneesmiddel dat de waterdiurese aanzienlijk beperkt, in het bijzonder vasopressine en vasopressine-analogen
    • gebruik van rosuvastatine bij dagelijkse doses hoger dan 10 mg

13. Gebruik van een onderzoeksproduct binnen 8 weken of 5 x de respectieve halfwaardetijd vóór de datum van geïnformeerde toestemming, afhankelijk van welke langer is, en gedurende de duur van de proef

    Uitsluitingscriteria voor immuunrespons

14. Aandoeningen die de immuunrespons negatief beïnvloeden, zoals eerdere orgaantransplantaties

15. Klinisch significant laag aantal lymfocyten en/of neutrofielen (Common Terminology Criteria for AEs Graad 2 of hoger), d.w.z.

    • aantal lymfocyten
    • aantal neutrofielen
16. Geschiedenis van chronische systemische infecties binnen 6 maanden vóór de datum van geïnformeerde toestemming, inclusief maar niet beperkt tot tuberculose, humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of C
17. Positieve IFNγ-afgiftetest voor Mycobacterium tuberculosis bij screeningbezoek 1
18. Positieve hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb), positieve HCV-antilichaam (HCV-Ab) en/of HIV-antigeen-antilichaamtest bij screeningbezoek 1
19. Alle levende vaccinaties binnen 30 dagen vóór de datum van geïnformeerde toestemming, behalve voor het griepvaccin Andere medische voorgeschiedenis en uitsluitingscriteria voor bijkomende ziekten

20. Aanwezigheid van de volgende laboratoriumwaarden bij screeningsbezoek 1:

    • aantal bloedplaatjes
    • serumcreatinine >1,5 x ULN
    • totaal bilirubine, ALT of GGT >1,5 x ULN
    • Serum urinezuurwaarden bij screeningbezoek 1 >1,2 x ULN (voor vrouwen >6,8 mg/dl, voor mannen >8,4 mg/dl)
    • indirect (ongeconjugeerd) bilirubine >1,2 x ULN (d.w.z. >1,1 mg/dL)
21. Bekende voorgeschiedenis van nefrolithiase of onderliggende aandoening met een sterke associatie van nefrolithiase, waaronder erfelijke hyperoxalurie of erfelijke hyperurikemie
22. Geschiedenis of klinische diagnose van jicht
23. Nierfunctiestoornis gedefinieerd als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≤60 ml/min/1,73 m²
24. Bekend of vermoed syndroom van Gilbert
25. Diagnose of vermoedelijke leverfunctiestoornis die fluctuerende leverfunctietests kan veroorzaken tijdens deze studie, zoals beoordeeld door de onderzoeker
26. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van ernstige of acute hartziekte zoals ongecontroleerde hartritmestoornissen of aritmie, ongecontroleerde angina pectoris, cardiomyopathie of ongecontroleerd congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 of 4) Opmerking: NYHA klasse 3: Hartziekte als gevolg bij duidelijke beperking van fysieke activiteit. Patiënten zijn comfortabel in rust. Minder dan gewone activiteit veroorzaakt vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris. NYHA klasse 4: Hartziekte die resulteert in het onvermogen om lichamelijke activiteiten uit te voeren zonder ongemak. Symptomen van hartfalen of het angina syndroom kunnen zelfs in rust aanwezig zijn. Als er enige fysieke activiteit wordt ondernomen, neemt het ongemak toe.
27. Klinisch relevante, ernstige longziekten, ongecontroleerde hypertensie of slecht gecontroleerde diabetes
28. Gelijktijdige maligniteit of eerdere maligniteit in de afgelopen 10 jaar behalve voor het volgende: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker en adequaat behandelde baarmoederhalskanker
29. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een ernstige medische of psychiatrische aandoening (zoals ernstige depressie, psychose, bipolaire stoornis), voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of huidige zelfmoordgedachten die naar de mening van de onderzoeker een onnodig risico voor de patiënt kunnen vormen of de therapietrouw kunnen beïnvloeden. het proefprotocol
30. Epilepsie of toevallen die niet voldoende onder controle zijn door behandeling

31. Elke andere substantiële medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een onnodig risico voor de patiënt kan vormen of de naleving van het onderzoeksprotocol kan beïnvloeden

    Algemene uitsluitingscriteria

32. Huidig ​​of verleden (binnen 12 maanden na screeningbezoek 1) alcohol- of drugsmisbruik

33. Elke aandoening waardoor de patiënt geen MRI-scan kan ondergaan, waaronder:

    • claustrofobische omstandigheden
    • niet in staat Gd-gebaseerde MRI-contrastmiddelen te ontvangen vanwege een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor Gd-gebaseerde contrastmiddelen of ernstige nierinsufficiëntie
    • aanwezigheid van metalen implantaten die onverenigbaar zijn met hersen-MRI
34. Wettelijke onbekwaamheid, beperkte rechtsbevoegdheid of een andere aandoening waardoor de patiënt de patiëntinformatie en het formulier voor geïnformeerde toestemming niet kan begrijpen
35. Zwanger of borstvoeding
36. Een medewerker van een onderzoeker of sponsor of een direct familielid van een onderzoeker
37. Patiënten die op gerechtelijk of administratief bevel zijn opgenomen

Uitsluitingscriteria voor optionele verlengde behandelingsperiode

1. Elke lopende, klinisch significante (zoals beoordeeld door de onderzoeker) opkomende behandeling (gestart na inname van IMP) AE of laboratoriumafwijking (inclusief bloedchemie en urineonderzoek)
2. Significante niet-naleving van de behandeling of het onderzoek tijdens de hoofdbehandelingsperiode (zoals beoordeeld door de onderzoeker), en/of het onvermogen of de onwil om instructies van het onderzoekspersoneel op te volgen
3. Naleving van de behandeling
4. Aanzienlijke afwijkingen van het protocol tijdens de hoofdbehandelingsperiode die door de onderzoeker worden beoordeeld als een negatieve invloed op de verdere medewerking van patiënten aan dit onderzoek