MRT-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von IMU-838 bei schubförmig remittierender Multipler Sklerose (EMPHASIS) (EMPhASIS)

Einschlusskriterien für den Hauptbehandlungszeitraum

1. Männlicher oder weiblicher Patient (Alter ≥ 18 bis einschließlich 55 Jahre)
2. Diagnose von RRMS gemäß den überarbeiteten McDonald-Kriterien (2017) Hinweis: Die Diagnose von MS (einschließlich „zeitliche Verbreitung“) muss festgestellt worden sein, bevor der Patient für die Studie gescreent wird.

3. Krankheitsaktivität nachgewiesen

   • durch entweder mindestens 2 Schübe in den letzten 24 Monaten oder mindestens 1 Schub in den letzten 12 Monaten vor der Randomisierung (Schübe müssen von einem Arzt beurteilt und in den Patientenakten dokumentiert worden sein), UND
   • ≥1 dokumentierte Gd+-MS-bedingte Hirnläsion in den letzten 6 Monaten vor Einverständniserklärung (Datum der MRT-Untersuchung sowie Kopie des MRT-Berichts oder repräsentatives Bild müssen verfügbar und als Patientenquelldaten am Studienzentrum zugänglich sein)
4. Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Punktzahl zwischen 0 und 4,0 (einschließlich) bei Screening-Besuch 1

5. Weibliche Patienten

   • muss im gebärfähigen Alter sein, d. h. chirurgisch sterilisiert (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie mindestens 6 Wochen vor Screening-Besuch 1) oder postmenopausal (wobei postmenopausal definiert ist als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache), oder
   • Wenn Sie gebärfähig sind, müssen Sie beim Screening-Besuch 1 (Bluttest) und vor der ersten IMP-Einnahme (Urintest am Tag 0) einen negativen Schwangerschaftstest haben. Sie müssen zustimmen, nicht zu versuchen, schwanger zu werden, dürfen keine Eizellen spenden und müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode (siehe unten) zusammen mit einer Barrieremethode zwischen der Einwilligung in die Studie und 30 Tage nach der letzten Einnahme des IMP anwenden.

   Hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung sind solche mit einer Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr und umfassen:

   • orale, intravaginale oder transdermale kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeptiva, die mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden sind
   • Orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Verhütungsmittel, die nur Gestagene enthalten und mit einer Ovulationshemmung verbunden sind
   • Intrauterinpessar oder intrauterines hormonfreisetzendes System
   • bilateraler Tubenverschluss
   • vasektomierter Partner (d. h. der männliche Partner des Patienten wurde vor Eintritt der Patientin in die klinische Studie einer wirksamen chirurgischen Sterilisation unterzogen und ist während der klinischen Studie der einzige Sexualpartner der Patientin)
   • sexuelle Abstinenz (nur akzeptabel, wenn es die übliche Form der Empfängnisverhütung/Lebensstilwahl der Patientin ist; regelmäßige Abstinenz [z. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung)

   Zu den Barrieremethoden der Empfängnisverhütung gehören:

   • Kondom
   • Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Gel/Film/Creme/Zäpfchen

6. Männliche Patienten müssen zustimmen, ab Screening Visit 1, während der gesamten klinischen Studie und für 30 Tage nach der letzten Einnahme des IMP kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden. Männliche Patienten müssen auch

   • Verzicht auf Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin (nur akzeptabel, wenn dies die übliche Form der Empfängnisverhütung/Lebensstilwahl der Patientin ist) oder
   • Verwenden Sie während der Behandlung mit dem IMP und bis mindestens 30 Tage nach der letzten Einnahme des IMP eine angemessene Barrieremethode zur Empfängnisverhütung
   • Wenn sie eine Partnerin im gebärfähigen Alter haben, sollte die Partnerin eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, wie in Einschlusskriterium 5 beschrieben
   • Wenn sie eine schwangere Partnerin haben, müssen sie während der Einnahme des IMP Kondome verwenden, um zu vermeiden, dass der Fötus dem IMP ausgesetzt wird
7. Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung des Protokolls
8. Schriftliche Einverständniserklärung vor jedem studienbezogenen Verfahren

Einschlusskriterien für optional verlängerte Behandlungsdauer

1. Abgeschlossene 24-wöchige Hauptbehandlung
2. Ausgangs-MRT und MRT in Woche 24 sowie 2 zusätzliche MRTs nach der Dosisgabe

Fortsetzungskriterien für optionale verlängerte Behandlungsdauer

1. Falls die anfängliche MRT in Woche 24 nicht zumindest teilweise auswertbar war, Verfügbarkeit einer wiederholten MRT in Woche 24
2. Woche 24 MRT (erstmalig oder ggf. wiederholt) bewertet zumindest teilweise auswertbar

Ausschlusskriterien

MS-bezogene Ausschlusskriterien

1. Jede andere Krankheit als MS, die die Anzeichen und Symptome besser erklären kann, einschließlich der Vorgeschichte einer kompletten transversalen Myelitis
2. Anzeichen und Symptome, die auf eine übertragbare spongiforme Enzephalopathie hindeuten, oder Familienmitglieder, die darunter leiden
3. Klinische Anzeichen oder Vorhandensein von Laborbefunden, die auf Erkrankungen des Spektrums der Neuromyelitis optica (NMO) oder MOG-assoziierte Enzephalomyelitis hindeuten (d. h. Vorhandensein von Anti-NMO [Aquaporin-4]-Antikörpern oder Anti-MOG-Antikörpern)
4. Andere MS-Typen als RRMS
5. Jeder für MS untypische MRT-Befund, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine in Längsrichtung ausgedehnte Rückenmarksläsion
6. Jede aktive und unkontrollierte gleichzeitig bestehende Autoimmunerkrankung außer MS (außer Typ-1-Diabetes mellitus und entzündlichen Darmerkrankungen)

7. Ein MS-Schub innerhalb von 30 Tagen vor Screening-Besuch 1 und/oder während des Screening-Zeitraums (bis Tag 0)

   Therapieausschlusskriterien

8. Jede frühere oder aktuelle Anwendung der folgenden MS-Behandlungen: monoklonale Antikörper (Natalizumab, Alemtuzumab, Daclizumab, Ocrelizumab, Anti-CD4, Rituximab oder Belimumab, einschließlich ihrer Biosimilars), totale Lymphoidbestrahlung, Knochenmarktransplantation, Stammzelltransplantation oder jede Anwendung von DHODH-Hemmern, einschließlich Teriflunomid (Aubagio™) oder Leflunomid (Arava™)
9. Jede Anwendung der folgenden MS-Behandlungen innerhalb von 12 Monaten vor dem Datum der Einverständniserklärung: jegliche Zytokin- (außer Interferon) oder Anti-Zytokin-Therapie, intravenöses Immunglobulin, Mitoxantron, zytotoxische oder immunsuppressive Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Azathioprin und Cyclophosphamid, ausgenommen nur systemische Kortikosteroide oder adrenocorticotropes Hormon [ACTH]), Tofacitinib, Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Mycophenolat-Natrium, Fingolimod, alle Calcineurin-Inhibitoren (z. Tacrolimus, Cyclosporin oder Pimecrolimus)
10. Jegliche Verwendung der folgenden MS-Behandlungen innerhalb von 30 Tagen vor dem Datum der Einverständniserklärung: Interferon-β, Glatirameracetat, Dimethylfumarat und Plasmapherese
11. Innerhalb von 30 Tagen vor dem Ausgangs-MRT: Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (intravenös oder oral) oder ACTH

12. Die Anwendung der folgenden begleitenden Medikamente ist beim Screening-Besuch 1 und während der gesamten Dauer der Studie verboten:

    • alle Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Ausscheidung von Harnsäure im Urin signifikant erhöhen, insbesondere Lesinurad (Zurampic™) sowie Urikosurika wie Probenecid
    • Behandlungen für bösartige Erkrankungen, insbesondere Irinotecan, Paclitaxel, Tretinoin, Bosutinib, Sorafinib, Enasidenib, Erlotinib, Regorafenib, Pazopanib und Nilotinib
    • jedes Medikament, das die Wasserdiurese signifikant einschränkt, insbesondere Vasopressin und Vasopressin-Analoga
    • Anwendung von Rosuvastatin in Tagesdosen von mehr als 10 mg

13. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 8 Wochen oder 5 x der jeweiligen Halbwertszeit vor dem Datum der Einverständniserklärung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, und während der gesamten Dauer der Studie

    Ausschlusskriterien der Immunantwort

14. Bedingungen, die die Immunantwort negativ beeinflussen, wie z. B. frühere Organtransplantationen

15. Klinisch signifikant niedrige Lymphozyten- und/oder Neutrophilenzahl (Common Terminology Criteria for UE Grad 2 oder höher), d. h.

    • Lymphozytenzahl
    • Neutrophilenzahl
16. Vorgeschichte chronischer systemischer Infektionen innerhalb von 6 Monaten vor dem Datum der Einverständniserklärung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose, Humanes Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis B oder C
17. Positiver IFNγ-Freisetzungsassay für Mycobacterium tuberculosis bei Screening-Besuch 1
18. Positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb), positiver HCV-Antikörper (HCV-Ab) und/oder HIV-Antigen-Antikörper-Test beim Screening-Besuch 1
19. Alle Lebendimpfungen innerhalb von 30 Tagen vor dem Datum der Einverständniserklärung mit Ausnahme des Influenza-Impfstoffs. Andere Anamnese und Ausschlusskriterien für Begleiterkrankungen

20. Vorhandensein der folgenden Laborwerte bei Screening Visit 1:

    • Thrombozytenzahl
    • Serumkreatinin > 1,5 x ULN
    • Gesamtbilirubin, ALT oder GGT > 1,5 x ULN
    • Serum-Harnsäurespiegel bei Untersuchungsbesuch 1 > 1,2 x ULN (für Frauen > 6,8 mg/dl, für Männer > 8,4 mg/dl)
    • indirektes (nicht konjugiertes) Bilirubin > 1,2 x ULN (d. h. >1,1 mg/dl)
21. Bekannte Vorgeschichte von Nephrolithiasis oder Grunderkrankung mit einer starken Assoziation von Nephrolithiasis, einschließlich hereditärer Hyperoxalurie oder hereditärer Hyperurikämie
22. Geschichte oder klinische Diagnose von Gicht
23. Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≤ 60 ml/min/1,73 m²
24. Bekanntes oder vermutetes Gilbert-Syndrom
25. Diagnose oder vermutete Beeinträchtigung der Leberfunktion, die nach Einschätzung des Prüfarztes während dieser Studie zu schwankenden Leberfunktionstests führen kann
26. Anamnese oder Vorliegen einer schweren oder akuten Herzerkrankung wie unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder Arrhythmie, unkontrollierte Angina pectoris, Kardiomyopathie oder unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse 3 oder 4) Hinweis: NYHA Klasse 3: Folge einer Herzerkrankung bei deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Die Patienten fühlen sich in Ruhe wohl. Weniger als gewöhnliche Aktivität verursacht Müdigkeit, Herzklopfen, Dyspnoe oder Angina pectoris. NYHA-Klasse 4: Herzerkrankung, die dazu führt, dass keine körperliche Aktivität ohne Beschwerden ausgeführt werden kann. Symptome einer Herzinsuffizienz oder des Angina-Syndroms können sogar in Ruhe vorhanden sein. Wenn irgendeine körperliche Aktivität unternommen wird, wird das Unbehagen verstärkt.
27. Klinisch relevante, schwere Lungenerkrankungen, unkontrollierter Bluthochdruck oder schlecht eingestellter Diabetes
28. Gleichzeitige Malignität oder frühere Malignität innerhalb der letzten 10 Jahre, mit Ausnahme der folgenden Fälle: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs und angemessen behandelter Gebärmutterhalskrebs
29. Vorgeschichte oder Vorliegen einer schweren medizinischen oder psychiatrischen Erkrankung (wie schwere Depression, Psychose, bipolare Störung), Vorgeschichte eines Suizidversuchs oder aktueller Suizidgedanken, die nach Ansicht des Prüfarztes ein unangemessenes Risiko für den Patienten darstellen oder die Einhaltung beeinträchtigen könnten das Versuchsprotokoll
30. Epilepsie oder Krampfanfälle, die durch die Behandlung nicht ausreichend kontrolliert werden

31. Jeder andere wesentliche medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes ein unangemessenes Risiko für den Patienten darstellen oder die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen könnte

    Allgemeine Ausschlusskriterien

32. Aktueller oder vergangener (innerhalb von 12 Monaten nach Screening-Besuch 1) Alkohol- oder Drogenmissbrauch

33. Jeder Zustand, der den Patienten daran hindern würde, sich einer MRT-Untersuchung zu unterziehen, einschließlich:

    • klaustrophobische Zustände
    • nicht in der Lage sind, Gd-basierte MRT-Kontrastmittel zu erhalten aufgrund einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber Gd-basierten Kontrastmitteln oder schwerer Niereninsuffizienz
    • Vorhandensein von Metallimplantaten, die mit der MRT des Gehirns nicht kompatibel sind
34. Rechtsunfähigkeit, eingeschränkte Rechtsfähigkeit oder andere Umstände, die es dem Patienten unmöglich machen, die Patienteninformationen und die Einwilligungserklärung zu verstehen
35. Schwanger oder stillend
36. Ein Mitarbeiter eines Ermittlers oder Sponsors oder ein unmittelbarer Verwandter eines Ermittlers
37. Patienten, die aufgrund einer gerichtlichen oder behördlichen Anordnung in eine Institution eingeliefert wurden

Ausschlusskriterien für optional verlängerte Behandlungsdauer

1. Alle laufenden, klinisch signifikanten (wie vom Prüfarzt beurteilten) behandlungsbedingten (nach der Einnahme von IMP begonnenen) unerwünschten Ereignisse oder Laboranomalien (einschließlich Blutchemie und Urinanalyse)
2. Signifikanter Behandlungs- oder Studienverstoß während des Hauptbehandlungszeitraums (wie vom Prüfarzt beurteilt) und/oder Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, Anweisungen des Studienpersonals zu befolgen
3. Behandlungscompliance
4. Signifikante Protokollabweichungen während des Hauptbehandlungszeitraums, die nach Einschätzung des Prüfarztes die weitere Mitarbeit der Patienten in dieser Studie negativ beeinflussen