MRI-vizsgálat az IMU-838 hatékonyságának és biztonságosságának feltárására a relapszusos remittáló szklerózis multiplexben (EMPhASIS) (EMPhASIS)

Bevételi kritériumok a fő kezelési időszakra

1. Férfi vagy nőbeteg (életkor ≥18-55 év között)
2. Az RRMS diagnózisa a felülvizsgált McDonald-kritériumok szerint (2017) Megjegyzés: Az SM diagnózisát (beleértve az "időben történő terjesztést" is) fel kell állítani azelőtt, hogy a beteget kiszűrnék a vizsgálatra.

3. A betegség aktivitása bizonyított

   • vagy legalább 2 relapszussal az elmúlt 24 hónapban, vagy legalább 1 relapszussal a randomizálás előtti utolsó 12 hónapban (a relapszusokat orvosnak értékelnie és dokumentálnia kell a beteg aktájában), ÉS
   • ≥1 dokumentált Gd+ MS-hez kapcsolódó agyi elváltozás a tájékoztatáson alapuló beleegyezés előtti 6 hónapban (az MRI-vizsgálat dátumának, valamint az MRI-jelentés vagy reprezentatív kép másolatának rendelkezésre kell állnia és hozzáférhetőnek kell lennie a vizsgálat helyszínén, mint beteg forrásadata)
4. A kiterjesztett rokkantsági állapot skála (EDSS) pontszáma 0 és 4,0 között (beleértve) az 1. szűrési látogatáson

5. Női betegek

   • nem fogamzóképesnek kell lennie, azaz műtétileg sterilizáltnak kell lennie (histerectomia, kétoldali salpingectomia, kétoldali petefészek-eltávolítás legalább 6 héttel az 1. szűrési vizit előtt) vagy posztmenopauzás (ahol a posztmenopauza úgy definiálható, hogy 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül), vagy
   • ha fogamzóképes, negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie az 1. szűrési látogatáson (vérvizsgálat) és az első IMP bevétele előtt (0. napi vizeletvizsgálat). Meg kell állapodniuk abban, hogy nem kísérelnek meg teherbe esni, nem adományozhatnak petesejteket, és rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert (lásd alább) kell alkalmazniuk, valamint gát módszert a vizsgálati hozzájárulás és a vizsgált készítmény utolsó bevételét követő 30 nap között.

   A fogamzásgátlás rendkívül hatékony formái azok, amelyeknél a sikertelenség aránya kevesebb, mint évi 1%, és a következőket tartalmazza:

   • orális, intravaginális vagy transzdermális kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlók, amelyek az ovuláció gátlásával járnak
   • orális, injekciós vagy beültethető, csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlók, amelyek az ovuláció gátlásával járnak
   • méhen belüli eszköz vagy intrauterin hormonfelszabadító rendszer
   • kétoldali petevezeték elzáródás
   • vazektomizált partner (azaz a páciens férfi partnere hatékony műtéti sterilizáláson esett át, mielőtt a nőbeteg a klinikai vizsgálatban részt vett, és ő a nőbeteg egyetlen szexuális partnere a klinikai vizsgálat során)
   • szexuális absztinencia (csak akkor fogadható el, ha ez a páciens szokásos születésszabályozási/életmód-választási formája; időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek)

   A fogamzásgátlás akadályozó módszerei a következők:

   • Óvszer
   • Okluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid géllel/filmmel/krémmel/kúppal

6. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy az 1. szűrési látogatástól kezdődően nem vállalnak gyermeket és nem adományoznak spermát, a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt és az IMP utolsó bevétele után 30 napig. Férfi betegeknek is kell

   • tartózkodik a női partnerrel való szexuális kapcsolattól (csak akkor fogadható el, ha ez a páciens szokásos születésszabályozási/életmódválasztási formája), vagy
   • megfelelő gáti fogamzásgátlást kell alkalmaznia az IMP-vel végzett kezelés alatt és legalább 30 napig az IMP utolsó bevétele után, és
   • ha van egy fogamzóképes nő partnerük, akkor a partnernek rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia az 5. felvételi kritériumban leírtak szerint.
   • ha terhes partnerük van, az IMP szedése alatt óvszert kell használniuk, hogy elkerüljék a magzatot az IMP-nek
7. A protokoll betartására való hajlandóság és képesség
8. A vizsgálattal kapcsolatos bármely eljárás előtt adott írásos beleegyezés

Bevételi kritériumok az opcionális meghosszabbított kezelési időszakhoz

1. A 24 hetes főkezelés befejeződött
2. Kiindulási MRI és 24. heti MRI, valamint 2 további adagolás utáni MRI

Az opcionális meghosszabbított kezelési időszak folytatásának kritériumai

1. Abban az esetben, ha a kezdeti 24. heti MRI értékelése nem volt legalább részben értékelhető, rendelkezésre áll egy ismételt 24. heti MRI
2. A 24. hét MRI (kezdeti vagy ismételt, ha alkalmazható) legalább részben értékelhető

Kizárási kritériumok

SM-hez kapcsolódó kizárási kritériumok

1. Az SM-en kívül minden olyan betegség, amely jobban megmagyarázhatja a jeleket és tüneteket, beleértve a teljes transzverzális myelitist is
2. A fertőző szivacsos agyvelőbántalmakra vagy az ilyen betegségben szenvedő családtagokra utaló jelek és tünetek
3. Neuromyelitis optica (NMO) spektrumzavarra vagy MOG-asszociált encephalomyelitisre utaló klinikai tünetek vagy laboratóriumi leletek jelenléte (pl. anti-NMO [aquaporin-4] antitestek vagy anti-MOG antitestek)
4. Az RRMS-től eltérő MS-típusok
5. Bármilyen MRI-lelet, amely atipikus az SM-re, beleértve, de nem kizárólagosan, hosszanti kiterjedt gerincvelő-elváltozást
6. Bármilyen aktív és kontrollálatlan, egyidejűleg fennálló autoimmun betegség, kivéve az SM-et (kivéve az 1-es típusú diabetes mellitus és a gyulladásos bélbetegség)

7. SM visszaesés az 1. szűrési látogatás előtt 30 napon belül és/vagy a szűrési időszak alatt (a 0. napig)

   A terápia kizárási kritériumai

8. A következő SM-kezelések bármely korábbi vagy jelenlegi alkalmazása: monoklonális antitestek (natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab, anti-CD4, rituximab vagy belimumab, beleértve ezek biohasonló termékeit), teljes limfoid besugárzás, csontvelő-transzplantáció, őssejt-transzplantáció vagy bármilyen felhasználás DHODH-gátlók, köztük a teriflunomid (Aubagio™) vagy a leflunomid (Arava™)
9. A tájékoztatáson alapuló beleegyezés dátuma előtt 12 hónapon belül a következő SM-kezelések alkalmazása: bármilyen citokin (az interferon kivételével) vagy anticitokinterápia, intravénás immunglobulin, mitoxantron, citotoxikus vagy immunszuppresszív terápia (beleértve, de nem kizárólagosan az azatioprint és a ciklofoszfamidot, kivéve a szisztémás kortikoszteroidokat vagy az adrenokortikotróf hormont (ACTH), a tofacitinibet, a metotrexátot, a mikofenolát-mofetilt, a mikofenolát-nátriumot, a fingolimodot és a kalcineurin inhibitorokat (pl. takrolimusz, ciklosporin vagy pimekrolimusz)
10. A következő SM-kezelések bármilyen alkalmazása a tájékoztatáson alapuló beleegyezés dátuma előtt 30 napon belül: interferon-β, glatiramer-acetát, dimetil-fumarát és plazmaferézis
11. A kiindulási MRI előtt 30 napon belül: szisztémás kortikoszteroidok (intravénás vagy orális) vagy ACTH alkalmazása

12. Az 1. szűrési látogatáson és a vizsgálat teljes időtartama alatt tilos a következő gyógyszerek egyidejű alkalmazása:

    • minden olyan gyógyszer, amelyről ismert, hogy jelentősen növeli a húgysav vizelettel történő kiürülését, különösen a lesinurad (Zurampic™), valamint az uricosuricum gyógyszerek, például a probenecid
    • bármely rosszindulatú daganat kezelésére, különösen irinotekán, paklitaxel, tretinoin, bosutinib, szorafinib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib és nilotinib kezelésére
    • bármely gyógyszer, amely jelentősen korlátozza a víz diurézist, különösen a vazopresszin és a vazopresszin analógok
    • rozuvasztatin 10 mg-nál nagyobb napi adagokban történő alkalmazása

13. Bármely vizsgálati készítmény használata a tájékoztatáson alapuló beleegyezés dátuma előtti 8 héten belül vagy a megfelelő felezési idő 5-szöröse, attól függően, hogy melyik a hosszabb, és a vizsgálat teljes időtartama alatt

    Az immunválasz kizárási kritériumai

14. Az immunválaszt negatívan befolyásoló állapotok, például korábbi szervátültetés

15. Klinikailag szignifikánsan alacsony limfocita- és/vagy neutrofilszám (Common Terminology Criteria for AE Grade 2 vagy magasabb), pl.

    • limfocitaszám
    • neutrofilszám
16. Krónikus szisztémás fertőzések anamnézisében a tájékoztatáson alapuló beleegyezés dátumát megelőző 6 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan a tuberkulózist, a humán immundeficiencia vírust (HIV), a hepatitis B vagy C fertőzést
17. Pozitív IFNγ felszabadulási vizsgálat Mycobacterium tuberculosisra az 1. szűrési látogatáson
18. Pozitív hepatitis B vírus felületi antigén (HBsAg), hepatitis B magantitest (HBcAb), pozitív HCV-antitest (HCV-Ab) és/vagy HIV-antigén-antitest teszt az 1. szűrési látogatáson
19. Bármilyen élő oltás a tájékoztatáson alapuló beleegyezés dátuma előtt 30 napon belül, kivéve az influenza elleni védőoltást Egyéb kórtörténet és egyidejű betegségek kizárási kritériumai

20. A következő laboratóriumi értékek jelenléte az 1. szűrési látogatáson:

    • vérlemezke-szám
    • szérum kreatinin > 1,5 x ULN
    • összbilirubin, ALT vagy GGT > 1,5 x ULN
    • A szérum húgysavszintje az 1. szűrési látogatáson >1,2 x ULN (nőknél >6,8 mg/dl, férfiaknál >8,4 mg/dl)
    • indirekt (nem konjugált) bilirubin > 1,2 x ULN (azaz. >1,1 mg/dl)
21. A kórelőzményben szereplő nephrolithiasis vagy a nephrolithiasis erős összefüggésével járó alapállapot, beleértve az örökletes hyperoxaluriát vagy az örökletes hiperurikémiát
22. A köszvény története vagy klinikai diagnózisa
23. Vesekárosodás: becsült glomeruláris filtrációs sebesség ≤60 ml/perc/1,73 m²
24. Ismert vagy gyanított Gilbert-szindróma
25. Diagnózis vagy feltételezett májműködési zavar, amely a vizsgálat során a májfunkciós tesztek ingadozását okozhatja, a vizsgáló értékelése szerint
26. Súlyos vagy akut szívbetegség anamnézisében vagy jelenléte, például kontrollálatlan szívritmuszavar vagy arrhythmia, kontrollálatlan angina pectoris, kardiomiopátia vagy kontrollálatlan pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] 3. vagy 4. osztály) Megjegyzés: NYHA 3. osztály: Szívbetegség következménye a fizikai aktivitás jelentős korlátozása esetén. A betegek kényelmesen pihennek. A szokásosnál kisebb tevékenység fáradtságot, szívdobogásérzést, nehézlégzést vagy anginás fájdalmat okoz. NYHA 4. osztály: Szívbetegség, amely azt eredményezi, hogy nem tud semmilyen fizikai tevékenységet végezni kellemetlen érzés nélkül. A szívelégtelenség vagy az anginás szindróma tünetei még nyugalomban is jelen lehetnek. Ha bármilyen fizikai tevékenységet végzünk, a kényelmetlenség fokozódik.
27. Klinikailag releváns, súlyos tüdőbetegségek, kontrollálatlan magas vérnyomás vagy rosszul kontrollált cukorbetegség
28. Egyidejű rosszindulatú vagy korábbi rosszindulatú daganat az elmúlt 10 évben, kivéve a következőket: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák és megfelelően kezelt méhnyakrák
29. Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség anamnézisében vagy jelenléte (például súlyos depresszió, pszichózis, bipoláris zavar), öngyilkossági kísérlet vagy jelenlegi öngyilkossági gondolat, amely a vizsgáló véleménye szerint indokolatlan kockázatot jelenthet a beteg számára, vagy befolyásolhatja a kezeléshez való ragaszkodást. a tárgyalási protokoll
30. Az epilepszia vagy a görcsrohamok nem kontrollálhatók megfelelően a kezeléssel

31. Bármilyen egyéb lényeges egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint indokolatlan kockázatot jelenthet a betegre, vagy befolyásolhatja a vizsgálati protokoll betartását

    Általános kizárási feltételek

32. Jelenlegi vagy múltbeli (az 1. szűrési látogatástól számított 12 hónapon belül) alkohol- vagy kábítószerrel való visszaélés

33. Bármilyen állapot, amely megakadályozza a beteget MRI-vizsgálaton, beleértve:

    • klausztrofóbiás állapotok
    • nem kaphat Gd-alapú MRI-kontrasztanyagot a Gd-alapú kontrasztanyagokkal szembeni túlérzékenység vagy súlyos veseelégtelenség miatt
    • agyi MRI-vel össze nem egyeztethető fém implantátumok jelenléte
34. Cselekvőképtelenség, korlátozott cselekvőképesség vagy bármely más olyan állapot, amely miatt a beteg nem tudja megérteni a betegtájékoztatót és a beleegyező nyilatkozatot
35. Terhes vagy szoptató
36. A vizsgáló vagy szponzor alkalmazottja vagy a vizsgáló közvetlen hozzátartozója
37. Bírósági vagy közigazgatási rendelkezés miatt intézetbe került betegek

Kizárási kritériumok az opcionális meghosszabbított kezelési időszakhoz

1. Bármilyen folyamatban lévő, klinikailag jelentős (a vizsgáló értékelése szerint) kezelés – sürgős (az IMP bevétele után megkezdett) AE vagy laboratóriumi eltérés (beleértve a vérkémiai és vizeletvizsgálatot)
2. Jelentős kezelési vagy vizsgálati be nem tartás a fő kezelési időszak alatt (a vizsgáló értékelése szerint), és/vagy képtelenség vagy nem hajlandó követni a vizsgálati személyzet utasításait
3. A kezelés betartása
4. Jelentős eltérések a protokolltól a fő kezelési időszak alatt, amelyek a vizsgáló értékelése szerint negatívan befolyásolják a betegek további együttműködését ebben a vizsgálatban