Próba MRI mająca na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa IMU-838 w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (EMPhASIS) (EMPhASIS)

Kryteria włączenia do głównego okresu leczenia

1. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej (w wieku od ≥18 do 55 lat włącznie)
2. Rozpoznanie RRMS zgodnie z poprawionymi kryteriami McDonalda (2017) Uwaga: Rozpoznanie stwardnienia rozsianego (w tym „rozprzestrzenianie się w czasie”) musi zostać ustalone przed badaniem przesiewowym pacjenta do badania.

3. Wykazano aktywność choroby

   • przez co najmniej 2 nawroty w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub co najmniej 1 nawrót w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed randomizacją (nawroty muszą być ocenione i udokumentowane przez lekarza w dokumentacji pacjenta), ORAZ
   • ≥1 udokumentowana zmiana w mózgu związana ze stwardnieniem rozsianym po Gd+, w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed wyrażeniem świadomej zgody (data badania MRI oraz kopia raportu MRI lub reprezentatywnego obrazu muszą być dostępne i dostępne jako dane źródłowe pacjenta w ośrodku badawczym)
4. Wynik w rozszerzonej skali statusu niepełnosprawności (EDSS) od 0 do 4,0 (włącznie) podczas wizyty przesiewowej 1

5. Pacjentki

   • musi być w wieku rozrodczym, tj. wysterylizowana chirurgicznie (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu, obustronne wycięcie jajników co najmniej 6 tygodni przed Wizytą przesiewową 1) lub po menopauzie (gdzie okres pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej), lub
   • jeśli jest w wieku rozrodczym, musi mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas wizyty przesiewowej 1 (badanie krwi) i przed pierwszym przyjęciem IMP (badanie moczu w dniu 0). Muszą zgodzić się, że nie będą próbować zajść w ciążę, nie mogą być dawcami komórek jajowych i muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz poniżej) wraz z metodą barierową między wyrażeniem zgody na badanie a 30 dniami po ostatnim przyjęciu IMP.

   Wysoce skuteczne formy kontroli urodzeń to te, których wskaźnik awaryjności wynosi mniej niż 1% rocznie i obejmują:

   • doustne, dopochwowe lub przezskórne złożone (zawierające estrogen i progestagen) hormonalne środki antykoncepcyjne związane z hamowaniem owulacji
   • doustne, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen, związane z hamowaniem owulacji
   • wkładka wewnątrzmaciczna lub wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony
   • obustronna niedrożność jajowodów
   • partner po wazektomii (tj. partner pacjentki przeszedł skuteczną sterylizację chirurgiczną przed przystąpieniem pacjentki do badania klinicznego i jest jedynym partnerem seksualnym pacjentki podczas badania klinicznego)
   • abstynencja seksualna (dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest to typowa dla pacjenta forma antykoncepcji/wybór stylu życia; okresowa abstynencja [np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji)

   Barierowe metody antykoncepcji obejmują:

   • Prezerwatywa
   • Kapturek okluzyjny (nasadki do diafragmy lub kapturki naszyjkowe/pochwowe) z żelem/filmem/kremem/czopkiem plemnikobójczym

6. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę, aby nie spłodzić dziecka ani nie oddawać nasienia począwszy od 1. wizyty przesiewowej, przez cały okres badania klinicznego i przez 30 dni po ostatnim przyjęciu IMP. Pacjenci płci męskiej również muszą

   • powstrzymanie się od współżycia z partnerką (dopuszczalne tylko wtedy, gdy jest to zwykła forma antykoncepcji/wybór stylu życia pacjentki), lub
   • stosować odpowiednią antykoncepcję mechaniczną podczas leczenia IMP i przez co najmniej 30 dni po ostatnim przyjęciu IMP, oraz
   • jeśli mają partnerkę w wieku rozrodczym, partner powinien stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jak określono w kryterium włączenia 5
   • jeśli mają partnera w ciąży, muszą używać prezerwatyw podczas przyjmowania IMP, aby uniknąć narażenia płodu na IMP
7. Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu
8. Pisemna świadoma zgoda wyrażona przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem

Kryteria włączenia do opcjonalnego przedłużonego okresu leczenia

1. Ukończone 24 tygodnie głównego leczenia
2. Wyjściowy MRI i tydzień 24 MRI, a także 2 dodatkowe MRI po podaniu dawki

Kryteria kontynuacji dla opcjonalnego przedłużonego okresu leczenia

1. W przypadku, gdy wstępnego MRI w 24. tygodniu nie oceniono przynajmniej częściowo, dostępność powtórnego MRI w 24. tygodniu
2. Tydzień 24 MRI (początkowy lub powtórny, jeśli dotyczy) oceniono przynajmniej częściowo jako możliwy do oceny

Kryteria wyłączenia

Kryteria wykluczenia związane ze stwardnieniem rozsianym

1. Każda choroba inna niż stwardnienie rozsiane, która może lepiej wyjaśniać oznaki i objawy, w tym historię całkowitego poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego
2. Oznaki i objawy sugerujące pasażowalną encefalopatię gąbczastą lub członków rodziny, którzy na nią cierpią
3. Objawy kliniczne lub obecność wyników badań laboratoryjnych sugerujących zaburzenia ze spektrum zapalenia rdzenia nerwu wzrokowego (NMO) lub zapalenie mózgu i rdzenia związane z MOG (tj. obecność przeciwciał anty-NMO [akwaporyna-4] lub przeciwciał anty-MOG)
4. Typy stwardnienia rozsianego inne niż RRMS
5. Jakiekolwiek odkrycie MRI, nietypowe dla stwardnienia rozsianego, w tym, ale nie wyłącznie, podłużnie rozległe uszkodzenie rdzenia kręgowego
6. Każda czynna i niekontrolowana współistniejąca choroba autoimmunologiczna inna niż SM (z wyjątkiem cukrzycy typu 1 i nieswoistego zapalenia jelit)

7. Nawrót stwardnienia rozsianego w ciągu 30 dni przed wizytą przesiewową 1 i/lub w okresie przesiewowym (do dnia 0)

   Kryteria wykluczenia z terapii

8. Jakiekolwiek wcześniejsze lub obecne stosowanie następujących metod leczenia stwardnienia rozsianego: przeciwciał monoklonalnych (natalizumab, alemtuzumab, daklizumab, okrelizumab, anty-CD4, rytuksymab lub belimumab, w tym ich leków biopodobnych), napromieniowanie limfocytów całkowitych, przeszczep szpiku kostnego, przeszczep komórek macierzystych lub jakiekolwiek zastosowanie inhibitorów DHODH, w tym teriflunomidu (Aubagio™) lub leflunomidu (Arava™)
9. Jakiekolwiek stosowanie następujących terapii SM w ciągu 12 miesięcy przed datą wyrażenia świadomej zgody: jakakolwiek terapia cytokinami (innymi niż interferon) lub antycytokinami, immunoglobulinami dożylnymi, mitoksantronem, terapia cytotoksyczna lub immunosupresyjna (w tym między innymi azatiopryna i cyklofosfamid, z wyłączeniem tylko ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub hormonu adrenokortykotropowego [ACTH]), tofacitinib, metotreksat, mykofenolan mofetylu, mykofenolan sodu, fingolimod, wszelkie inhibitory kalcyneuryny (np. takrolimus, cyklosporyna lub pimekrolimus)
10. Jakiekolwiek zastosowanie następujących terapii stwardnienia rozsianego w ciągu 30 dni przed datą wyrażenia świadomej zgody: interferon-β, octan glatirameru, fumaran dimetylu i plazmafereza
11. W ciągu 30 dni przed wyjściowym badaniem MRI: Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (dożylnych lub doustnych) lub ACTH

12. Zabrania się jednoczesnego stosowania następujących leków podczas wizyty przesiewowej 1 i przez cały czas trwania badania:

    • wszelkie leki, o których wiadomo, że znacznie zwiększają wydalanie kwasu moczowego z moczem, w szczególności lezynurad (Zurampic™), jak również leki moczopędne, takie jak probenecyd
    • leczenia wszelkich nowotworów złośliwych, w szczególności irynotekanu, paklitakselu, tretinoiny, bosutynibu, sorafinibu, enasydenibu, erlotynibu, regorafenibu, pazopanibu i nilotynibu
    • jakikolwiek lek znacząco ograniczający diurezę wodną, ​​w szczególności wazopresyna i analogi wazopresyny
    • stosowanie rozuwastatyny w dawkach dobowych większych niż 10 mg

13. Stosowanie jakiegokolwiek badanego produktu w ciągu 8 tygodni lub 5-krotności odpowiedniego okresu półtrwania przed datą wyrażenia świadomej zgody, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, oraz przez cały czas trwania badania

    Kryteria wykluczenia odpowiedzi immunologicznej

14. Stany negatywnie wpływające na odpowiedź immunologiczną, takie jak poprzedni przeszczep narządu

15. Klinicznie znacząco mała liczba limfocytów i (lub) neutrofili (wspólne kryteria terminologiczne dla AE stopnia 2 lub wyższego), tj.

    • liczba limfocytów
    • liczba neutrofili
16. Historia przewlekłych infekcji ogólnoustrojowych w ciągu 6 miesięcy przed datą wyrażenia świadomej zgody, w tym między innymi gruźlicy, ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C
17. Pozytywny test uwalniania IFNγ w kierunku Mycobacterium tuberculosis podczas wizyty przesiewowej 1
18. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb), dodatniego wyniku na obecność przeciwciał HCV (HCV-Ab) i/lub testu na obecność antygenu HIV podczas wizyty przesiewowej 1
19. Wszelkie szczepienia żywymi szczepionkami w ciągu 30 dni przed datą wyrażenia świadomej zgody, z wyjątkiem szczepionki przeciw grypie Inne wywiady medyczne i kryteria wykluczenia chorób współistniejących

20. Obecność następujących wartości laboratoryjnych podczas wizyty przesiewowej 1:

    • liczba płytek krwi
    • kreatynina w surowicy >1,5 x GGN
    • bilirubina całkowita, ALT lub GGT >1,5 x ULN
    • Stężenie kwasu moczowego w surowicy podczas wizyty przesiewowej 1 >1,2 x GGN (dla kobiet >6,8 mg/dl, dla mężczyzn >8,4 mg/dl)
    • bilirubina pośrednia (nieskoniugowana) >1,2 x GGN (tj. >1,1 mg/dl)
21. Znana historia kamicy nerkowej lub stan współistniejący z silnym powiązaniem kamicy nerkowej, w tym dziedziczna hiperoksaluria lub dziedziczna hiperurykemia
22. Historia lub rozpoznanie kliniczne dny moczanowej
23. Zaburzenia czynności nerek definiowane jako szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≤60 ml/min/1,73 m²
24. Znany lub podejrzewany zespół Gilberta
25. Rozpoznanie lub podejrzenie zaburzenia czynności wątroby, które może powodować wahania wyników testów czynności wątroby podczas tego badania, według oceny badacza
26. W wywiadzie lub obecność poważnych lub ostrych chorób serca, takich jak niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub arytmia, niekontrolowana dławica piersiowa, kardiomiopatia lub niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (klasa 3 lub 4 według New York Heart Association [NYHA]) Uwaga: klasa 3 według NYHA: choroba serca w wyniku w wyraźnym ograniczeniu aktywności fizycznej. Pacjenci czują się komfortowo w spoczynku. Mniej niż zwykła aktywność powoduje zmęczenie, kołatanie serca, duszność lub ból dławicowy. NYHA klasa 4: Choroba serca powodująca niezdolność do wykonywania jakiejkolwiek aktywności fizycznej bez dyskomfortu. Objawy niewydolności serca lub zespołu dławicowego mogą występować nawet w spoczynku. Jeśli podejmowana jest jakakolwiek aktywność fizyczna, zwiększa się dyskomfort.
27. Klinicznie istotne, ciężkie choroby płuc, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub źle kontrolowana cukrzyca
28. Jednoczesny nowotwór złośliwy lub wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 10 lat, z wyjątkiem następujących przypadków: odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry i odpowiednio leczony rak szyjki macicy
29. Historia lub obecność jakiejkolwiek poważnej choroby medycznej lub psychiatrycznej (takiej jak ciężka depresja, psychoza, choroba afektywna dwubiegunowa), próba samobójcza w wywiadzie lub obecne myśli samobójcze, które w opinii badacza mogą stwarzać nadmierne ryzyko dla pacjenta lub mogą wpływać na przestrzeganie zaleceń protokół rozprawy
30. Padaczka lub drgawki, które nie są odpowiednio kontrolowane przez leczenie

31. Wszelkie inne istotne schorzenia, które w opinii badacza mogą stwarzać nadmierne ryzyko dla pacjenta lub mogą wpływać na przestrzeganie protokołu badania

    Ogólne kryteria wykluczenia

32. Obecne lub przeszłe (w ciągu 12 miesięcy od wizyty przesiewowej 1) nadużywanie alkoholu lub narkotyków

33. Każdy stan, który uniemożliwiłby pacjentowi poddanie się badaniu MRI, w tym:

    • klaustrofobiczne warunki
    • niemożność otrzymywania środków kontrastowych MRI opartych na gadodzie z powodu nadwrażliwości na środki kontrastowe oparte na gadzinie lub ciężkiej niewydolności nerek w wywiadzie
    • obecność metalowych implantów niezgodnych z MRI mózgu
34. Niezdolność prawna, ograniczona zdolność prawna lub jakikolwiek inny stan, który uniemożliwia pacjentowi zrozumienie informacji dla pacjenta i formularza świadomej zgody
35. Ciąża lub karmienie piersią
36. Pracownik badacza lub sponsora lub bezpośredni krewny badacza
37. Pacjenci umieszczeni w placówce na podstawie nakazu sądowego lub administracyjnego

Kryteria wykluczenia z opcjonalnego przedłużonego okresu leczenia

1. Wszelkie trwające, istotne klinicznie (w ocenie badacza) związane z leczeniem (rozpoczęte po przyjęciu IMP) AE lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (w tym badania biochemiczne krwi i badanie moczu)
2. Znacząca niezgodność z leczeniem lub badaniem podczas głównego okresu leczenia (według oceny badacza) i/lub niezdolność lub niechęć do przestrzegania instrukcji personelu badania
3. Zgodność leczenia
4. Istotne odchylenia od protokołu podczas głównego okresu leczenia, które zdaniem badacza negatywnie wpływają na dalszą współpracę pacjentów w tym badaniu