MRT-försök för att undersöka effektiviteten och säkerheten hos IMU-838 vid återfallande förlöpande multipel skleros (EMPhASIS) (EMPhASIS)

Inklusionskriterier för huvudbehandlingsperioden

1. Manlig eller kvinnlig patient (ålder ≥18 till 55 år, inklusive)
2. Diagnos av RRMS enligt de reviderade McDonald-kriterierna (2017) Obs: Diagnosen MS (inklusive "spridning i tid") måste ha fastställts innan patienten screenas för prövningen.

3. Sjukdomsaktivitet påvisad

   • genom antingen minst 2 skov under de senaste 24 månaderna, eller minst 1 skov under de senaste 12 månaderna före randomisering (återfall måste ha bedömts och dokumenterats av en läkare i patientjournalerna), OCH
   • ≥1 dokumenterad Gd+ MS-relaterad hjärnskada, under de senaste 6 månaderna före informerat samtycke (datum för MR-undersökning samt kopia av MR-rapport eller representativ bild måste vara tillgänglig och tillgänglig som patientkälla på studieplatsen)
4. Expanded Disability Status Scale (EDSS) poäng mellan 0 och 4,0 (inklusive) vid screeningbesök 1

5. Kvinnliga patienter

   • måste vara av icke-fertil ålder, dvs kirurgiskt steriliserad (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi minst 6 veckor före screeningbesök 1) eller postmenopausal (där postmenopausal definieras som ingen mens under 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak), eller
   • om i fertil ålder, måste ha ett negativt graviditetstest vid screeningbesök 1 (blodprov) och före det första IMP-intaget (Dag 0 urintest). De måste gå med på att inte försöka bli gravida, får inte donera ägg och måste använda en mycket effektiv preventivmetod (se nedan) tillsammans med en barriärmetod mellan prövningstillstånd och 30 dagar efter det senaste intaget av IMP.

   Mycket effektiva former av preventivmedel är de med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år och inkluderar:

   • orala, intravaginala eller transdermala kombinerade (östrogen- och gestageninnehållande) hormonella preventivmedel associerade med hämning av ägglossning
   • orala, injicerbara eller implanterbara hormonella preventivmedel som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning
   • intrauterin enhet eller intrauterint hormonfrisättande system
   • bilateral tubal ocklusion
   • vasektomerad partner (dvs. patientens manliga partner genomgick effektiv kirurgisk sterilisering innan den kvinnliga patienten gick in i den kliniska prövningen och är den kvinnliga patientens enda sexuella partner under den kliniska prövningen)
   • sexuell abstinens (acceptabel endast om det är patientens vanliga form av preventivmedel/livsstilsval; periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder] och abstinens är inga acceptabla preventivmedel)

   Barriärmetoder för preventivmedel inkluderar:

   • Kondom
   • Ocklusiv lock (diafragma eller livmoderhals-/valvkapslar) med spermiedödande gel/film/kräm/suppositorium

6. Manliga patienter måste gå med på att inte få barn eller donera spermier från och med screeningbesök 1, under hela den kliniska prövningen och under 30 dagar efter det sista intaget av IMP. Manliga patienter måste också

   • avstå från sexuellt umgänge med en kvinnlig partner (acceptabelt endast om det är patientens vanliga form av preventivmedel/livsstilsval), eller
   • använda adekvat preventivmedel under behandling med IMP och till minst 30 dagar efter det senaste intaget av IMP, och
   • om de har en kvinnlig partner i fertil ålder bör partnern använda en mycket effektiv preventivmetod enligt beskrivningen i inklusionskriterium 5
   • om de har en gravid partner måste de använda kondom när de tar IMP för att undvika exponering av fostret för IMP
7. Vilja och förmåga att följa protokollet
8. Skriftligt informerat samtycke som ges före varje rättegångsrelaterat förfarande

Inklusionskriterier för valfri förlängd behandlingstid

1. Avslutade 24 veckors huvudbehandling
2. Baslinje MRT och vecka 24 MRT, samt 2 ytterligare MRT efter dos

Fortsättningskriterier för valfri förlängd behandlingstid

1. Om den initiala MR-undersökningen för vecka 24 inte utvärderades, åtminstone delvis bedömbar, kan en upprepad MR-undersökning av vecka 24 vara tillgänglig
2. Vecka 24 MRT (initial eller upprepad, om tillämpligt) utvärderad åtminstone delvis bedömbar

Exklusions kriterier

MS-relaterade uteslutningskriterier

1. Alla andra sjukdomar än MS som bättre kan förklara tecknen och symtomen, inklusive historia av fullständig transversell myelit
2. Tecken och symtom som tyder på transmissibel spongiform encefalopati eller familjemedlemmar som lider av dessa
3. Kliniska tecken eller närvaro av laboratoriefynd som tyder på neuromyelit optica (NMO) spektrumstörningar eller MOG-associerad encefalomyelit (dvs. närvaro av anti-NMO [aquaporin-4] antikroppar eller anti-MOG-antikroppar)
4. MS-typer andra än RRMS
5. Alla MRT-fynd, atypiska för MS, inklusive men inte begränsat till en longitudinellt omfattande ryggmärgsskada
6. Alla aktiva och okontrollerade samexisterande autoimmuna sjukdomar, förutom MS (förutom typ 1-diabetes mellitus och inflammatorisk tarmsjukdom)

7. Ett MS-återfall inom 30 dagar före screeningbesök 1 och/eller under screeningsperioden (till dag 0)

   Uteslutningskriterier för terapi

8. All tidigare eller aktuell användning av följande MS-behandlingar: monoklonala antikroppar (natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab, anti-CD4, rituximab eller belimumab, inklusive deras biosimilarer), total lymfoid bestrålning, benmärgstransplantation, stamcellstransplantation eller någon annan användning av DHODH-hämmare, inklusive teriflunomid (Aubagio™) eller leflunomid (Arava™)
9. All användning av följande MS-behandlingar inom 12 månader före datumet för informerat samtycke: alla cytokiner (andra än interferon) eller anticytokinterapi, intravenös immunglobulin, mitoxantron, cytotoxisk eller immunsuppressiv terapi (inklusive men inte begränsat till azatioprin och cyklofosfamid, exklusive endast systemiska kortikosteroider eller adrenokortikotrofiskt hormon [ACTH]), tofacitinib, metotrexat, mykofenolatmofetil, mykofenolatnatrium, fingolimod, eventuella kalcineurinhämmare (t.ex. takrolimus, ciklosporin eller pimekrolimus)
10. All användning av följande MS-behandlingar inom 30 dagar före datumet för informerat samtycke: interferon-β, glatirameracetat, dimetylfumarat och plasmaferes
11. Inom 30 dagar före baslinje-MR: Användning av systemiska kortikosteroider (intravenös eller oral) eller ACTH

12. Användning av följande samtidiga mediciner är förbjuden vid screeningbesök 1 och under hela försökets varaktighet:

    • någon medicin som är känd för att signifikant öka urinelimineringen av urinsyra, särskilt lesinurad (Zurampic™) samt urikosuriska läkemedel som probenecid
    • behandlingar för alla maligniteter, särskilt irinotekan, paklitaxel, tretinoin, bosutinib, sorafinib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib och nilotinib
    • vilket läkemedel som helst som signifikant begränsar vattendiures, i synnerhet vasopressin och vasopressinanaloger
    • användning av rosuvastatin i dagliga doser högre än 10 mg

13. Användning av någon prövningsprodukt inom 8 veckor eller 5 gånger respektive halveringstid före datumet för informerat samtycke, beroende på vilket som är längst, och under hela försökets varaktighet

    Uteslutningskriterier för immunsvar

14. Tillstånd som påverkar immunsvaret negativt såsom tidigare organtransplantation

15. Kliniskt signifikant lågt antal lymfocyter och/eller neutrofiler (Common Terminology Criteria for AEs Grade of 2 or more), d.v.s.

    • antal lymfocyter
    • antal neutrofiler
16. Historik av kroniska systemiska infektioner inom 6 månader före datumet för informerat samtycke, inklusive men inte begränsat till tuberkulos, humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller C
17. Positiv IFNγ-frisättningsanalys för Mycobacterium tuberculosis vid screeningbesök 1
18. Positivt hepatit B-virus ytantigen (HBsAg), hepatit B-kärnantikropp (HBcAb), positiv HCV-antikropp (HCV-Ab) och/eller HIV-antigen-antikroppstest vid screeningbesök 1
19. Alla levande vaccinationer inom 30 dagar före datumet för informerat samtycke med undantag för influensavaccinet Annan sjukdomshistoria och uteslutningskriterier för samtidig sjukdom

20. Närvaro av följande laboratorievärden vid screeningbesök 1:

    • antal blodplättar
    • serumkreatinin >1,5 x ULN
    • total bilirubin, ALT eller GGT >1,5 x ULN
    • Serumurinsyranivåer vid screeningbesök 1 >1,2 x ULN (för kvinnor >6,8 mg/dL, för män >8,4 mg/dL)
    • indirekt (okonjugerat) bilirubin >1,2 x ULN (dvs. >1,1 mg/dL)
21. Känd historia av nefrolitiasis eller underliggande tillstånd med ett starkt samband med nefrolitiasis, inklusive ärftlig hyperoxaluri eller ärftlig hyperurikemi
22. Historik eller klinisk diagnos av gikt
23. Nedsatt njurfunktion definieras som uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≤60 ml/min/1,73 m²
24. Känt eller misstänkt Gilberts syndrom
25. Diagnos eller misstänkt nedsatt leverfunktion som kan orsaka fluktuerande leverfunktionstester under denna studie, enligt bedömningen av utredaren
26. Historik eller förekomst av allvarlig eller akut hjärtsjukdom såsom okontrollerad hjärtrytmrubbning eller arytmi, okontrollerad angina pectoris, kardiomyopati eller okontrollerad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass 3 eller 4) Obs: NYHA klass 3: Hjärtsjukdom som resulterar i i markant begränsning av fysisk aktivitet. Patienterna är bekväma i vila. Mindre aktivitet än vanlig orsakar trötthet, hjärtklappning, dyspné eller kärlkramp. NYHA klass 4: Hjärtsjukdom som resulterar i oförmåga att utföra någon fysisk aktivitet utan obehag. Symtom på hjärtsvikt eller kärlkrampssyndrom kan förekomma även i vila. Om någon fysisk aktivitet utförs ökar obehaget.
27. Kliniskt relevanta, allvarliga lungsjukdomar, okontrollerad hypertoni eller dåligt kontrollerad diabetes
28. Samtidig malignitet eller tidigare malignitet under de senaste 10 åren med undantag för följande: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer och adekvat behandlad livmoderhalscancer
29. Historik eller förekomst av någon större medicinsk eller psykiatrisk sjukdom (såsom svår depression, psykos, bipolär sjukdom), historia av självmordsförsök eller nuvarande självmordstankar som enligt utredarens åsikt skulle kunna skapa onödiga risker för patienten eller kan påverka efterlevnaden av försöksprotokollet
30. Epilepsi eller anfall som inte kontrolleras tillräckligt av behandlingen

31. Alla andra väsentliga medicinska tillstånd som enligt utredarens åsikt kan skapa onödiga risker för patienten eller kan påverka efterlevnaden av prövningsprotokollet

    Allmänna uteslutningskriterier

32. Pågående eller tidigare (inom 12 månader efter screeningbesök 1) alkohol- eller drogmissbruk

33. Alla tillstånd som skulle hindra patienten från att genomgå en MR-undersökning, inklusive:

    • klaustrofobiska tillstånd
    • oförmögen att få Gd-baserade MRT-kontrastmedel på grund av överkänslighet mot Gd-baserade kontrastmedel eller allvarlig njurinsufficiens.
    • förekomst av metalliska implantat som är oförenliga med hjärn-MRT
34. Rättslig oförmåga, begränsad rättskapacitet eller något annat tillstånd som gör att patienten inte kan förstå patientinformationen och formuläret för informerat samtycke
35. Gravid eller ammar
36. En anställd hos en utredare eller sponsor eller en närmast anhörig till en utredare
37. Patienter institutionaliserade på grund av rättslig eller administrativ ordning

Uteslutningskriterier för valfri förlängd behandlingstid

1. Alla pågående, kliniskt signifikanta (som utvärderats av utredaren) behandlingsuppkommande (startade efter intag av IMP) biverkningar eller laboratorieavvikelser (inklusive blodkemi och urinanalys)
2. Betydande behandling eller bristande efterlevnad av prövningen under huvudbehandlingsperioden (enligt bedömningen av utredaren) och/eller oförmåga eller ovilja att följa instruktionerna från prövningspersonal
3. Behandlingsefterlevnad
4. Signifikanta protokollavvikelser under huvudbehandlingsperioden som av utredaren bedöms påverka ytterligare patientsamarbete negativt i denna studie