Zkouška MRI k prozkoumání účinnosti a bezpečnosti IMU-838 u relapsující remitující roztroušené sklerózy (EMPhASIS) (EMPhASIS)

Kritéria zařazení pro hlavní období léčby

1. Muž nebo žena (věk ≥18 až 55 let včetně)
2. Diagnóza RRMS podle revidovaných kritérií McDonald (2017) Poznámka: Diagnóza RS (včetně „diseminace v čase“) musí být stanovena předtím, než je pacient zařazen do studie.

3. Aktivita onemocnění prokázána

   • buď alespoň 2 recidivami za posledních 24 měsíců, nebo alespoň 1 recidivou za posledních 12 měsíců před randomizací (relapsy musí posoudit a zdokumentovat lékař v souborech pacientů), A
   • ≥1 zdokumentovaná mozková léze související s Gd+ RS za posledních 6 měsíců před informovaným souhlasem (datum vyšetření magnetickou rezonancí a také kopie zprávy z MR nebo reprezentativní snímek musí být k dispozici a přístupné jako zdrojová data pacienta v místě studie)
4. Skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) mezi 0 a 4,0 (včetně) při screeningové návštěvě 1

5. Pacientky

   • musí být bez možnosti otěhotnění, tj. chirurgicky sterilizované (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie alespoň 6 týdnů před screeningovou návštěvou 1) nebo postmenopauzální (kde je postmenopauza definována jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny), nebo
   • pokud je ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test při screeningové návštěvě 1 (krevní test) a před prvním odběrem IMP (test moči v den 0). Musí souhlasit s tím, že se nepokusí otěhotnět, nesmí darovat vajíčka a musí používat vysoce účinnou antikoncepční metodu (viz níže) spolu s bariérovou metodou mezi souhlasem se studiem a 30 dny po posledním užití IMP.

   Vysoce účinné formy antikoncepce jsou formy s mírou selhání nižší než 1 % ročně a zahrnují:

   • perorální, intravaginální nebo transdermální kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace
   • perorální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace
   • nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém uvolňující hormony
   • bilaterální tubární okluze
   • partner po vazektomii (tj. mužský partner pacienta podstoupil účinnou chirurgickou sterilizaci předtím, než pacientka vstoupila do klinické studie a je jediným sexuálním partnerem pacientky během klinické studie)
   • sexuální abstinence (přijatelná pouze v případě, že jde o obvyklou formu kontroly porodnosti/volby životního stylu pacienta; periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)

   Mezi bariérové ​​metody antikoncepce patří:

   • Kondom
   • Okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidním gelem/filmem/krémem/čípkem

6. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou zplodit dítě nebo darovat sperma počínaje screeningovou návštěvou 1, během klinické studie a po dobu 30 dnů po posledním podání IMP. Mužští pacienti musí také

   • zdržet se pohlavního styku s partnerkou (přijatelné pouze v případě, že se jedná o obvyklou formu antikoncepce/volby životního stylu pacienta), nebo
   • během léčby IMP a po dobu nejméně 30 dnů po posledním podání IMP používat adekvátní bariérovou antikoncepci a
   • pokud mají partnerku v plodném věku, měla by partnerka používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v kritériu pro zařazení 5
   • pokud mají těhotnou partnerku, musí při užívání IMP používat kondomy, aby se zabránilo vystavení plodu IMP
7. Ochota a schopnost dodržet protokol
8. Písemný informovaný souhlas udělený před jakýmkoli postupem souvisejícím se soudem

Kritéria zařazení pro volitelnou prodlouženou dobu léčby

1. Dokončeno 24 týdnů hlavní léčby
2. Výchozí MRI a MRI 24. týdne, stejně jako 2 další MRI po podání dávky

Kritéria pokračování pro volitelnou prodlouženou dobu léčby

1. V případě, že počáteční MRI ve 24. týdnu nebylo vyhodnoceno alespoň částečně jako hodnotitelné, dostupnost opakovaného MRI ve 24. týdnu
2. 24. týden MRI (počáteční nebo opakovaná, je-li to vhodné) vyhodnoceno alespoň částečně jako hodnotitelné

Kritéria vyloučení

Kritéria vyloučení související s RS

1. Jakékoli jiné onemocnění než RS, které může lépe vysvětlit příznaky a symptomy, včetně anamnézy kompletní transverzální myelitidy
2. Známky a příznaky naznačující přenosnou spongiformní encefalopatii nebo členy rodiny, kteří jimi trpí
3. Klinické příznaky nebo přítomnost laboratorních nálezů svědčících pro poruchy spektra neuromyelitis optica (NMO) nebo encefalomyelitidu spojenou s MOG (tj. přítomnost anti-NMO [aquaporin-4] protilátek nebo anti-MOG-protilátek)
4. Typy MS jiné než RRMS
5. Jakýkoli nález MRI, atypický pro RS, včetně, ale bez omezení na, podélně rozsáhlé míšní léze
6. Jakékoli aktivní a nekontrolované koexistující autoimunitní onemocnění, jiné než RS (kromě diabetes mellitus 1. typu a zánětlivého onemocnění střev)

7. Recidiva RS během 30 dnů před screeningovou návštěvou 1 a/nebo během screeningového období (do dne 0)

   Kritéria vyloučení terapie

8. Jakékoli předchozí nebo současné použití následujících způsobů léčby RS: monoklonální protilátky (natalizumab, alemtuzumab, daklizumab, ocrelizumab, anti-CD4, rituximab nebo belimumab, včetně jejich biosimilars), celkové ozáření lymfoidů, transplantace kostní dřeně, transplantace kmenových buněk nebo jakékoli použití inhibitorů DHODH, včetně teriflunomidu (Aubagio™) nebo leflunomidu (Arava™)
9. Jakékoli použití následujících způsobů léčby RS během 12 měsíců před datem informovaného souhlasu: jakýkoli cytokin (jiný než interferon) nebo anticytokinová léčba, intravenózní imunoglobulin, mitoxantron, cytotoxická nebo imunosupresivní léčba (včetně, ale bez omezení na azathioprin a cyklofosfamid, s výjimkou pouze systémových kortikosteroidů nebo adrenokortikotropního hormonu [ACTH]), tofacitinibu, methotrexátu, mykofenolát mofetilu, mykofenolátu sodného, ​​fingolimodu, jakýchkoli inhibitorů kalcineurinu (např. takrolimus, cyklosporin nebo pimekrolimus)
10. Jakékoli použití následujících způsobů léčby RS během 30 dnů před datem informovaného souhlasu: interferon-β, glatiramer acetát, dimethyl fumarát a plazmaferéza
11. Během 30 dnů před výchozím MRI: Použití systémových kortikosteroidů (intravenózních nebo perorálních) nebo ACTH

12. Při screeningové návštěvě 1 a po celou dobu trvání studie je zakázáno používat následující souběžné léky:

    • jakýkoli lék, o kterém je známo, že významně zvyšuje vylučování kyseliny močové močí, zejména lesinurad (Zurampic™), stejně jako urikosurické léky, jako je probenecid
    • léčba jakékoli malignity, zejména irinotekan, paclitaxel, tretinoin, bosutinib, sorafinib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib a nilotinib
    • jakýkoli lék významně omezující vodní diurézu, zejména vasopresin a analogy vasopresinu
    • užívání rosuvastatinu v denních dávkách vyšších než 10 mg

13. Použití jakéhokoli hodnoceného přípravku během 8 týdnů nebo 5násobku příslušného poločasu před datem informovaného souhlasu, podle toho, co je delší, a po celou dobu trvání studie

    Kritéria vyloučení imunitní odpovědi

14. Stavy negativně ovlivňující imunitní odpověď, jako je předchozí transplantace orgánu

15. Klinicky významně nízký počet lymfocytů a/nebo neutrofilů (společná terminologická kritéria pro AE stupně 2 nebo vyšší), tj.

    • počet lymfocytů
    • počet neutrofilů
16. Anamnéza chronických systémových infekcí během 6 měsíců před datem informovaného souhlasu, včetně, ale bez omezení na tuberkulózu, virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B nebo C
17. Pozitivní test uvolňování IFNy na Mycobacterium tuberculosis při screeningové návštěvě 1
18. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb), pozitivní test na protilátky proti HCV (HCV-Ab) a/nebo na protilátky proti HIV při screeningové návštěvě 1
19. Jakékoli živé očkování během 30 dnů před datem informovaného souhlasu s výjimkou vakcíny proti chřipce Jiná anamnéza a kritéria vyloučení souběžných onemocnění

20. Přítomnost následujících laboratorních hodnot při screeningové návštěvě 1:

    • počet krevních destiček
    • sérový kreatinin > 1,5 x ULN
    • celkový bilirubin, ALT nebo GGT > 1,5 x ULN
    • Hladiny kyseliny močové v séru při screeningové návštěvě 1 >1,2 x ULN (pro ženy >6,8 mg/dl, pro muže >8,4 mg/dl)
    • nepřímý (nekonjugovaný) bilirubin > 1,2 x ULN (tj. >1,1 mg/dl)
21. Známá nefrolitiáza nebo základní onemocnění se silnou asociací nefrolitiázy, včetně dědičné hyperoxalurie nebo dědičné hyperurikémie
22. Anamnéza nebo klinická diagnóza dny
23. Porucha funkce ledvin definovaná jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≤ 60 ml/min/1,73 m²
24. Známý nebo suspektní Gilbertův syndrom
25. Diagnóza nebo podezření na poškození jaterních funkcí, které může způsobit kolísání jaterních funkčních testů během této studie, podle hodnocení zkoušejícího
26. Anamnéza nebo přítomnost závažného nebo akutního srdečního onemocnění, jako je nekontrolovaná srdeční dysrytmie nebo arytmie, nekontrolovaná angina pectoris, kardiomyopatie nebo nekontrolované městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída 3 nebo 4) Poznámka: NYHA třída 3: Srdeční onemocnění, které má za následek při výrazném omezení fyzické aktivity. Pacienti jsou v klidu. Méně než běžná aktivita způsobuje únavu, bušení srdce, dušnost nebo anginózní bolest. NYHA třída 4: Srdeční onemocnění vedoucí k neschopnosti vykonávat jakoukoli fyzickou aktivitu bez nepohodlí. Příznaky srdečního selhání nebo anginózního syndromu mohou být přítomny i v klidu. Pokud je prováděna jakákoli fyzická aktivita, nepohodlí se zvyšuje.
27. Klinicky relevantní, závažná plicní onemocnění, nekontrolovaná hypertenze nebo špatně kontrolovaný diabetes
28. Souběžná malignita nebo předchozí malignita během předchozích 10 let s výjimkou následujících: adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže a adekvátně léčená rakovina děložního čípku
29. Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli závažného lékařského nebo psychiatrického onemocnění (jako je těžká deprese, psychóza, bipolární porucha), anamnéza pokusu o sebevraždu nebo současné sebevražedné myšlenky, které by podle názoru zkoušejícího mohly představovat nepřiměřené riziko pro pacienta nebo by mohly ovlivnit dodržování zkušební protokol
30. Epilepsie nebo záchvaty nejsou adekvátně kontrolovány léčbou

31. Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl představovat nepřiměřené riziko pro pacienta nebo by mohl ovlivnit dodržování zkušebního protokolu

    Obecná vylučovací kritéria

32. Současné nebo minulé (do 12 měsíců od screeningové návštěvy 1) zneužívání alkoholu nebo drog

33. Jakýkoli stav, který by zabránil pacientovi podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí, včetně:

    • klaustrofobní stavy
    • neschopnost přijímat kontrastní látky na bázi Gd pro MRI kvůli anamnéze přecitlivělosti na kontrastní látky na bázi Gd nebo těžké renální insuficienci
    • přítomnost kovových implantátů nekompatibilních s MRI mozku
34. Právní nezpůsobilost, omezená způsobilost k právním úkonům nebo jakákoli jiná podmínka, kvůli které pacient není schopen porozumět informacím o pacientovi a formuláři informovaného souhlasu
35. Těhotné nebo kojící
36. Zaměstnanec vyšetřovatele nebo sponzor nebo přímý příbuzný vyšetřovatele
37. Pacienti institucionalizovaní na základě soudního nebo správního nařízení

Kritéria vyloučení pro volitelnou prodlouženou dobu léčby

1. Jakákoli pokračující, klinicky významná (podle hodnocení zkoušejícího) související s léčbou (zahájená po podání IMP) AE nebo laboratorní abnormalita (včetně biochemie krve a analýzy moči)
2. Významné nedodržování léčby nebo nesouladu během hlavního léčebného období (podle hodnocení zkoušejícího) a/nebo neschopnost či neochota dodržovat pokyny personálu studie
3. Compliance léčby
4. Významné odchylky od protokolu během hlavního období léčby, které hodnotí zkoušející, aby negativně ovlivnily další spolupráci pacientů v této studii