Prova di risonanza magnetica per esplorare l'efficacia e la sicurezza dell'IMU-838 nella sclerosi multipla recidivante-remittente (EMPhASIS) (EMPhASIS)

Criteri di inclusione per il periodo di trattamento principale

1. Paziente di sesso maschile o femminile (età ≥18-55 anni inclusi)
2. Diagnosi di SMRR secondo i criteri McDonald rivisti (2017) Nota: la diagnosi di SM (compresa la "disseminazione nel tempo") deve essere stata stabilita prima che il paziente venga sottoposto a screening per lo studio.

3. Attività della malattia evidenziata

   • da almeno 2 recidive negli ultimi 24 mesi o da almeno 1 recidiva negli ultimi 12 mesi prima della randomizzazione (le recidive devono essere state valutate e documentate da un medico nelle cartelle cliniche del paziente), E
   • ≥1 lesione cerebrale documentata correlata a Gd+ SM, negli ultimi 6 mesi prima del consenso informato (la data dell'esame RM e la copia del referto RM o l'immagine rappresentativa devono essere disponibili e accessibili come dati di origine del paziente presso il sito dello studio)
4. Punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) compreso tra 0 e 4,0 (incluso) alla visita di screening 1

5. Pazienti di sesso femminile

   • devono essere potenzialmente non fertili, cioè sterilizzati chirurgicamente (isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale almeno 6 settimane prima della visita di screening 1) o post menopausa (dove postmenopausa è definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa), o
   • se in età fertile, deve avere un test di gravidanza negativo alla visita di screening 1 (esame del sangue) e prima della prima assunzione di IMP (esame delle urine del giorno 0). Devono accettare di non tentare una gravidanza, non devono donare ovuli e devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedi sotto) insieme a un metodo di barriera tra il consenso alla sperimentazione e 30 giorni dopo l'ultima assunzione dell'IMP.

   Le forme altamente efficaci di controllo delle nascite sono quelle con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno e includono:

   • contraccettivi ormonali combinati orali, intravaginali o transdermici (contenenti estrogeni e progestinici) associati all'inibizione dell'ovulazione
   • contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili a base di solo progestinico associati all'inibizione dell'ovulazione
   • dispositivo intrauterino o sistema di rilascio ormonale intrauterino
   • occlusione tubarica bilaterale
   • partner vasectomizzato (ovvero il partner maschile del paziente è stato sottoposto a un'efficace sterilizzazione chirurgica prima che la paziente entrasse nella sperimentazione clinica ed è l'unico partner sessuale della paziente durante la sperimentazione clinica)
   • astinenza sessuale (accettabile solo se è la forma abituale di controllo delle nascite/scelta di vita del paziente; astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori] e astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)

   I metodi contraccettivi di barriera includono:

   • Preservativo
   • Cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con gel/pellicola/crema/supposta spermicida

6. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non procreare o di donare lo sperma a partire dalla visita di screening 1, per tutta la sperimentazione clinica e per 30 giorni dopo l'ultima assunzione dell'IMP. Anche i pazienti di sesso maschile devono

   • astenersi da rapporti sessuali con una partner femminile (accettabile solo se è la forma abituale di controllo delle nascite/scelta di vita del paziente), o
   • utilizzare un'adeguata contraccezione di barriera durante il trattamento con l'IMP e fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima assunzione dell'IMP, e
   • se hanno una partner donna in età fertile, la partner deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come indicato nel criterio di inclusione 5
   • se hanno una partner incinta, devono usare il preservativo durante l'assunzione dell'IMP per evitare l'esposizione del feto all'IMP
7. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo
8. Consenso informato scritto dato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio

Criteri di inclusione per il periodo di trattamento esteso facoltativo

1. Completate 24 settimane di trattamento principale
2. Risonanza magnetica al basale e risonanza magnetica alla settimana 24, oltre a 2 ulteriori risonanze magnetiche post-dose

Criteri di prosecuzione per il periodo di trattamento prolungato facoltativo

1. Nel caso in cui la risonanza magnetica alla settimana 24 iniziale non sia stata valutata almeno parzialmente valutabile, disponibilità di una risonanza magnetica alla settimana 24 ripetuta
2. Risonanza magnetica alla settimana 24 (iniziale o ripetuta, se applicabile) valutata almeno parzialmente valutabile

Criteri di esclusione

Criteri di esclusione correlati alla SM

1. Qualsiasi malattia diversa dalla SM che possa spiegare meglio i segni e i sintomi, inclusa la storia di mielite trasversa completa
2. Segni e sintomi indicativi di encefalopatia spongiforme trasmissibile o familiari che ne soffrono
3. Segni clinici o presenza di risultati di laboratorio suggestivi per disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMO) o encefalomielite associata a MOG (es. presenza di anticorpi anti-NMO [acquaporina-4] o anticorpi anti-MOG)
4. Tipi di SM diversi da RRMS
5. Qualsiasi riscontro di risonanza magnetica, atipico per la SM, inclusa ma non limitata a una lesione del midollo spinale estesa longitudinalmente
6. Qualsiasi malattia autoimmune coesistente attiva e incontrollata, diversa dalla SM (ad eccezione del diabete mellito di tipo 1 e della malattia infiammatoria intestinale)

7. Una recidiva di SM entro 30 giorni prima della visita di screening 1 e/o durante il periodo di screening (fino al giorno 0)

   Criteri di esclusione dalla terapia

8. Qualsiasi uso precedente o attuale dei seguenti trattamenti per la SM: anticorpi monoclonali (natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab, anti-CD4, rituximab o belimumab, compresi i loro biosimilari), irradiazione linfoide totale, trapianto di midollo osseo, trapianto di cellule staminali o qualsiasi uso di inibitori DHODH, tra cui teriflunomide (Aubagio™) o leflunomide (Arava™)
9. Qualsiasi utilizzo dei seguenti trattamenti per la SM nei 12 mesi precedenti la data del consenso informato: qualsiasi terapia con citochine (diverse dall'interferone) o anti-citochine, immunoglobuline per via endovenosa, mitoxantrone, terapia citotossica o immunosoppressiva (incluse, ma non limitate a azatioprina e ciclofosfamide, esclusi solo i corticosteroidi sistemici o l'ormone adrenocorticotropo [ACTH]), tofacitinib, metotrexato, micofenolato mofetile, micofenolato sodico, fingolimod, qualsiasi inibitore della calcineurina (ad es. tacrolimus, ciclosporina o pimecrolimus)
10. Qualsiasi uso dei seguenti trattamenti per la SM entro 30 giorni prima della data del consenso informato: interferone-β, glatiramer acetato, dimetilfumarato e plasmaferesi
11. Entro 30 giorni prima della RM basale: Uso di corticosteroidi sistemici (per via endovenosa o orale) o ACTH

12. L'uso dei seguenti farmaci concomitanti è proibito alla visita di screening 1 e per tutta la durata della sperimentazione:

    • qualsiasi farmaco noto per aumentare significativamente l'eliminazione urinaria dell'acido urico, in particolare lesinurad (Zurampic™) così come i farmaci uricosurici come il probenecid
    • trattamenti per qualsiasi neoplasia, in particolare irinotecan, paclitaxel, tretinoina, bosutinib, sorafinib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib e nilotinib
    • qualsiasi farmaco che limiti significativamente la diuresi idrica, in particolare la vasopressina e gli analoghi della vasopressina
    • uso di rosuvastatina a dosi giornaliere superiori a 10 mg

13. Uso di qualsiasi prodotto sperimentale entro 8 settimane o 5 volte la rispettiva emivita prima della data del consenso informato, qualunque sia il periodo più lungo, e per tutta la durata dello studio

    Criteri di esclusione della risposta immunitaria

14. Condizioni che influenzano negativamente la risposta immunitaria come un precedente trapianto di organi

15. Conta di linfociti e/o neutrofili clinicamente significativamente bassa (Common Terminology Criteria per eventi avversi di grado 2 o superiore), ad es.

    • conteggio dei linfociti
    • conta dei neutrofili
16. Storia di infezioni sistemiche croniche entro 6 mesi prima della data del consenso informato, inclusi ma non limitati a tubercolosi, virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o C
17. Saggio di rilascio di IFNγ positivo per Mycobacterium tuberculosis alla visita di screening 1
18. Antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo (HBsAg), anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb), anticorpo HCV positivo (HCV-Ab) e/o test antigene HIV positivo alla visita di screening 1
19. Eventuali vaccinazioni vive nei 30 giorni precedenti la data del consenso informato ad eccezione del vaccino antinfluenzale Altri criteri di esclusione per anamnesi e malattie concomitanti

20. Presenza dei seguenti valori di laboratorio alla Visita di Screening 1:

    • conta piastrinica
    • creatinina sierica > 1,5 x ULN
    • bilirubina totale, ALT o GGT >1,5 x ULN
    • Livelli sierici di acido urico alla visita di screening 1 >1,2 x ULN (per le donne >6,8 mg/dL, per gli uomini >8,4 mg/dL)
    • bilirubina indiretta (non coniugata) >1,2 x ULN (cioè >1,1 mg/dL)
21. Storia nota di nefrolitiasi o condizione sottostante con una forte associazione di nefrolitiasi, inclusa iperossaluria ereditaria o iperuricemia ereditaria
22. Storia o diagnosi clinica di gotta
23. Compromissione renale definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata ≤60 mL/min/1,73 m²
24. Sindrome di Gilbert nota o sospetta
25. Diagnosi o sospetta compromissione della funzionalità epatica che può causare fluttuazioni dei test di funzionalità epatica durante questo studio, come valutato dallo sperimentatore
26. Anamnesi o presenza di malattie cardiache gravi o acute come disritmia o aritmia cardiaca incontrollata, angina pectoris incontrollata, cardiomiopatia o insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (classe 3 o 4 della New York Heart Association [NYHA]) Nota: Classe NYHA 3: malattia cardiaca risultante in marcata limitazione dell'attività fisica. I pazienti stanno bene a riposo. Un'attività inferiore a quella ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso. Classe NYHA 4: Malattia cardiaca con conseguente incapacità di svolgere qualsiasi attività fisica senza disagio. I sintomi dell'insufficienza cardiaca o della sindrome anginosa possono essere presenti anche a riposo. Se viene intrapresa qualsiasi attività fisica, il disagio aumenta.
27. Malattie polmonari clinicamente rilevanti, gravi, ipertensione incontrollata o diabete scarsamente controllato
28. Tumore maligno concomitante o tumore maligno precedente nei 10 anni precedenti, ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato e cancro cervicale adeguatamente trattato
29. Storia o presenza di qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica (come depressione grave, psicosi, disturbo bipolare), storia di tentativo di suicidio o attuale ideazione suicidaria che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe creare un rischio eccessivo per il paziente o potrebbe influenzare l'aderenza con il protocollo di prova
30. Epilessia o convulsioni non adeguatamente controllate dal trattamento

31. Qualsiasi altra condizione medica sostanziale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe creare un rischio eccessivo per il paziente o potrebbe influire sull'aderenza al protocollo dello studio

    Criteri generali di esclusione

32. Abuso di alcol o droghe attuale o passato (entro 12 mesi dalla visita di screening 1).

33. Qualsiasi condizione che impedirebbe al paziente di sottoporsi a una scansione MRI, tra cui:

    • condizioni claustrofobiche
    • impossibilità di ricevere mezzi di contrasto per MRI a base di Gd a causa di anamnesi di ipersensibilità ai mezzi di contrasto a base di Gd o grave insufficienza renale
    • presenza di impianti metallici incompatibili con la risonanza magnetica cerebrale
34. Incapacità legale, capacità giuridica limitata o qualsiasi altra condizione che renda il paziente incapace di comprendere le informazioni sul paziente e il modulo di consenso informato
35. Incinta o allattamento
36. Un dipendente di un investigatore o sponsor o un parente stretto di un investigatore
37. Pazienti istituzionalizzati per ordine giudiziario o amministrativo

Criteri di esclusione per il periodo di trattamento prolungato facoltativo

1. Qualsiasi evento avverso in corso, clinicamente significativo (come valutato dallo sperimentatore) emergente dal trattamento (iniziato dopo l'assunzione di IMP) o anomalia di laboratorio (inclusi esami del sangue e analisi delle urine)
2. Trattamento significativo o non conformità allo studio durante il periodo di trattamento principale (come valutato dallo sperimentatore) e/o incapacità o riluttanza a seguire le istruzioni del personale dello studio
3. Conformità al trattamento
4. Deviazioni significative del protocollo durante il periodo di trattamento principale che sono valutate dallo sperimentatore per influenzare negativamente l'ulteriore cooperazione del paziente in questo studio