Standard versus dobbeltdosis dolutegravir hos patienter med HIV-associeret tuberkulose (RADIANT-TB)

Dolutegravir er ved at blive udrullet til at erstatte efavirenz i førstelinjes antiretroviral behandling (ART) i lav-mellemindkomstlande (LMIC'er), fordi det er mere effektivt, bedre tolereret og har en betydeligt højere genetisk barriere for resistens.

Tuberkulose er den hyppigste årsag til HIV-relateret sygelighed og dødelighed i LMIC'er. Rifampicin, som er en nøglekomponent i anti-tuberkulosebehandling, inducerer gener, der er vigtige i metabolismen og transporten af ​​dolutegravir. Den resulterende lægemiddelinteraktion mellem dolutegravir og rifampicin reducerer dolutegravireksponeringen signifikant, hvilket kan overvindes ved at øge dosen af ​​dolutegravir til 50 mg 12 timer i timen.

Den yderligere dosis af dolutegravir vil være vanskelig at implementere i høje belastninger. Desuden øger den ekstra dolutegravir-tablet pillebyrden og omkostningerne. Hvis standarddosis dolutegravir viser sig at være effektiv hos patienter med tuberkulose, vil dette fjerne en af ​​de største barrierer for implementeringen i LMIC'er. Der er tre beviser, der understøtter undersøgelse af standarddosis dolutegravir hos patienter med HIV-associeret tuberkulose.

For det første er der overbevisende farmakokinetiske og farmakodynamiske data, der understøtter den terapeutiske effekt af lavere dolutegravireksponering. For det andet har efterforskerne udført et lægemiddelinteraktionsstudie af dolutegravir doseret med 50 mg eller 100 mg én gang dagligt hos raske frivillige med rifampicin. Selvom samtidig rifampicin som forventet reducerede dolutegravireksponeringen signifikant ved begge doser, var alle dalkoncentrationer af dolutegravir på rifampicin over den proteinjusterede 90 % hæmmende koncentration (PA IC90). For det tredje reduceres eksponeringen for førstegenerationsintegrasehæmmeren raltegravir også signifikant med samtidig rifampicin. Et fase 2-studie med patienter med HIV-associeret tuberkulose viste, at virologiske resultater var ens med standard- og dobbeltdosis raltegravir. Det er sandsynligt, at resultaterne kan være ens med dolutegravir.

Hypotesen er, at virologiske resultater med standarddosis dolutegravir-baseret ART vil være acceptable hos patienter i rifampicin-baseret anti-tuberkulosebehandling. Hvis andelen af ​​deltagere, der opnår virologisk suppression på standarddosis dolutegravir, er acceptabel, vil dette bane vejen for et fase 3-forsøg med dolutegravir 50 mg dagligt versus et passende standardbehandlingsregime, såsom efavirenz-baseret ART, hos patienter med HIV- forbundet tuberkulose.