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Standard versus doppelte Dosis Dolutegravir bei Patienten mit HIV-assoziierter Tuberkulose (RADIANT-TB)

7. November 2022 aktualisiert von: Prof Gary Maartens, University of Cape Town

Dolutegravir in Standard- und doppelter Dosis bei Patienten mit HIV-assoziierter Tuberkulose: eine nicht vergleichende randomisierte kontrollierte Phase-2-Studie

Die Prüfärzte schlagen vor, eine randomisierte (1:1) doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 2 mit der Fixdosis-Kombinationstablette Dolutegravir-Lamivudin-Tenofovir täglich mit einer zusätzlichen Dosis von 50 mg Dolutegravir/dem passenden Placebo durchzuführen, die 12 Stunden später in der ART eingenommen wird -naive oder erstlinienunterbrochene HIV-infizierte Patienten unter Rifampicin-basierter Anti-Tuberkulose-Therapie. Die Hypothese ist, dass virologische Ergebnisse mit Dolutegravir-basierter ART in Standarddosis bei Patienten unter Rifampicin-basierter Anti-Tuberkulose-Therapie akzeptabel sind.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dolutegravir wird eingeführt, um Efavirenz in der antiretroviralen Erstlinientherapie (ART) in Ländern mit niedrigem mittlerem Einkommen (LMICs) zu ersetzen, da es wirksamer und besser verträglich ist und eine erheblich höhere genetische Resistenzbarriere aufweist.

Tuberkulose ist die häufigste Ursache für HIV-bedingte Morbidität und Mortalität in LMICs. Rifampicin, ein Schlüsselbestandteil der Tuberkulosetherapie, induziert Gene, die für den Metabolismus und Transport von Dolutegravir wichtig sind. Die resultierende Arzneimittelwechselwirkung zwischen Dolutegravir und Rifampicin reduziert die Dolutegravir-Exposition signifikant, was durch eine Erhöhung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg alle 12 Stunden überwunden werden kann.

Die zusätzliche Dosis von Dolutegravir wird in Situationen mit hoher Belastung schwierig umzusetzen sein. Darüber hinaus erhöht die zusätzliche Dolutegravir-Tablette die Pillenbelastung und die Kosten. Sollte sich Dolutegravir in Standarddosis bei Patienten mit Tuberkulose als wirksam erweisen, würde dies eines der Haupthindernisse für seine Anwendung in LMICs beseitigen. Es gibt drei Evidenzlinien, die die Untersuchung von Dolutegravir in Standarddosis bei Patienten mit HIV-assoziierter Tuberkulose unterstützen.

Erstens gibt es überzeugende pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten, die die therapeutische Wirksamkeit einer niedrigeren Dolutegravir-Exposition unterstützen. Zweitens haben die Prüfärzte eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Dolutegravir in einer Dosis von 50 mg oder 100 mg einmal täglich bei gesunden Probanden mit Rifampicin durchgeführt. Obwohl die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erwartungsgemäß die Dolutegravir-Exposition bei beiden Dosierungen signifikant reduzierte, lagen alle Talkonzentrationen von Dolutegravir unter Rifampicin über der proteinadjustierten 90 %igen Hemmkonzentration (PA IC90). Drittens ist die Exposition gegenüber dem Integrase-Inhibitor der ersten Generation, Raltegravir, bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin ebenfalls signifikant reduziert. Eine Phase-2-Studie bei Patienten mit HIV-assoziierter Tuberkulose zeigte, dass die virologischen Ergebnisse bei Raltegravir in Standard- und Doppeldosis ähnlich waren. Es ist plausibel, dass die Ergebnisse bei Dolutegravir ähnlich sein könnten.

Die Hypothese ist, dass virologische Ergebnisse mit Dolutegravir-basierter ART in Standarddosis bei Patienten unter Rifampicin-basierter Anti-Tuberkulose-Therapie akzeptabel sind. Wenn der Anteil der Teilnehmer, die eine virologische Suppression unter der Standarddosis Dolutegravir erreichen, akzeptabel ist, würde dies den Weg für eine Phase-3-Studie mit Dolutegravir 50 mg täglich im Vergleich zu einem geeigneten Standardbehandlungsschema, wie Efavirenz-basierter ART, bei Patienten mit HIV- assoziierte Tuberkulose.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

108

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Südafrika
    • Western Cape
      • Cape Town, Western Cape, Südafrika, 8001
        • Khayelitsha Site B/Ubuntu Clinic

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre bis 108 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • HIV-1-Infektion, dokumentiert durch Screening von Plasma-HIV-1-RNA >1000 c/ml
  • ART-naiv (kurzfristige antiretrovirale Anwendung zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung ist erlaubt) oder
  • ART-Behandlungsunterbrecher auf ART
  • Zur Rifampicin-basierten Therapie der Tuberkulose z
  • CD4-Zählungen >100 Zellen/µl
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die bereit sind, eine adäquate Empfängnisverhütung anzuwenden (entweder als intrauterine Empfängnisverhütung oder als hormonelle Empfängnisverhütung gemäß den nationalen Richtlinien definiert)

Ausschlusskriterien:

  • Schwanger/Stillend
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)
  • Alanin-Aminotransferase > 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Allergie oder Intoleranz gegenüber einem der Medikamente in der Therapie
  • Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie die Dolutegravir-Exposition signifikant verringert oder erhöht (außer Rifampicin)
  • Aktive psychiatrische Erkrankung oder Drogenmissbrauch
  • Zur Behandlung einer anderen aktiven AIDS-definierenden Erkrankung als Tuberkulose (Teilnehmer einer Erhaltungstherapie können aufgenommen werden)
  • Malignität
  • Jeder andere klinische Zustand, der nach Meinung eines Prüfarztes den Patienten einem erhöhten Risiko für die Teilnahme an der Studie aussetzt.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Ergänzende Dosis
Dolutegravir-Lamivudin-Tenofovir-Fixkombinationstablette täglich mit einer zusätzlichen Dolutegravir-Dosis von 50 mg, die 12 Stunden später eingenommen wird.
Arzneimittel: Dolutegravir 50 mg
Dolutegravir-Lamivudin-Tenofovir-Tabletten mit fester Dosierung werden täglich zusammen mit einer zusätzlichen Dosis von 50 mg Dolutegravir gegeben.
Andere Namen:
  • Tivicay 50 mg
Placebo-Komparator: Placebo-Dosis
Dolutegravir-Lamivudin-Tenofovir-Fixkombinationstablette täglich mit Placebo, das 12 Stunden später eingenommen wird.
Sonstiges: Placebo
Dolutegravir-Lamivudin-Tenofovir-Festkombinationstablette täglich wird nicht zusammen mit einer zusätzlichen Dosis von 50 mg Dolutegravir gegeben.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Virologische Unterdrückung nach 24 Wochen
Zeitfenster: 24 Wochen
Anteil mit einer HIV-Viruslast < 50 Kopien/ml nach 24 Wochen, analysiert anhand der modifizierten Behandlungsabsicht (ITT), die alle Teilnehmer einschließt, die mindestens eine Dosis Dolutegravir erhalten haben, und gemäß dem Snapshot-Algorithmus der FDA.
24 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Virologische Unterdrückung nach 12 Wochen (modifizierte ITT)
Zeitfenster: 12 Wochen
Anteil mit HIV-Viruslast <50 Kopien/ml nach 12 Wochen, analysierte modifizierte ITT.
12 Wochen
Virologische Unterdrückung nach 24 Wochen (gemäß Protokoll)
Zeitfenster: 24 Wochen
Anteil mit HIV-Viruslast <50 Kopien/ml nach 24 Wochen, analysiert gemäß Protokoll.
24 Wochen
Virologische Unterdrückung nach 48 Wochen (modifizierte ITT)
Zeitfenster: 48 Wochen
Anteil mit HIV-Viruslast <50 Kopien/ml nach 48 Wochen, analysierte modifizierte ITT.
48 Wochen
Virologische Unterdrückung nach 48 Wochen (gemäß Protokoll)
Zeitfenster: 48 Wochen
Anteil mit HIV-Viruslast <50 Kopien/ml nach 48 Wochen, analysiert gemäß Protokoll.
48 Wochen
CD4-Änderung nach 24 und 48 Wochen
Zeitfenster: 24 und 48 Wochen
Veränderung der CD4-Zahl gegenüber dem Screening in Woche 24 und Woche 48.
24 und 48 Wochen
Dolutegravir-Talkonzentrationen
Zeitfenster: 4, 8, 12, 24 und 48 Wochen
Anteil mit Dolutegravir-Talkonzentrationen über dem PA IC90 in den Wochen 4, 8, 12, 24 und 48.
4, 8, 12, 24 und 48 Wochen
Unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades
Zeitfenster: 48 Wochen
Während der gesamten Studie wird auf arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades eingegangen.
48 Wochen
Änderung der Schlafbeurteilung gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 4, 8, 12, 16, 20, 24 und 48 Wochen

Skala für den Schweregrad der Schlaflosigkeit – misst Schlafmuster und wie sich diese auf das tägliche Funktionieren und die Lebensqualität auswirken (bewertet in den Wochen 4, 8, 12, 16, 20, 24 und 48).

  1. Bitte bewerten Sie den aktuellen Schweregrad (d. h. in den letzten 2 Wochen) Ihrer Schlaflosigkeitsprobleme:

    Keine, leicht, mäßig, schwer, sehr schwer

  2. Wie zufrieden/unzufrieden sind Sie mit Ihrem aktuellen Schlafmuster? 0 - 5 (Sehr zufrieden – Sehr unzufrieden)
  3. Inwieweit beeinträchtigen Ihre Schlafprobleme Ihrer Meinung nach Ihr tägliches Funktionieren? 0 - 4 (Überhaupt nicht störend, Ein wenig, Etwas, Viel, Sehr stark störend)
  4. Wie spürbar ist Ihrer Meinung nach Ihr Schlafproblem für andere hinsichtlich der Beeinträchtigung Ihrer Lebensqualität? 0 - 4 (Überhaupt nicht wahrnehmbar, Kaum, Etwas, Viel, Sehr deutlich wahrnehmbar)
  5. Wie besorgt/bekümmert sind Sie über Ihr aktuelles Schlafproblem? 0 - 4 (Überhaupt nicht wahrnehmbar, Ein wenig, Etwas, Viel, Sehr stark)
4, 8, 12, 16, 20, 24 und 48 Wochen
Änderung der Beurteilung der psychischen Gesundheit gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: 12, 24 und 48 Wochen
Die psychische Gesundheit wird anhand eines Fragebogens beurteilt, der zu Studienbeginn, 12 Wochen, 24 Wochen und 48 Wochen ausgegeben wird. Der Fragebogen ist standardisiert und basiert auf dem Mini International Neuropsychiatric Interview (Version 7.0.0). Alle Fragen im Fragebogen erfordern eine Ja/Nein-Antwort.
12, 24 und 48 Wochen
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: 48 Wochen
Dokumentieren Sie alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die während der Studie auftreten.
48 Wochen
Unerwünschte Ereignisse, die das Absetzen eines ART-Medikaments erfordern
Zeitfenster: 48 Wochen
Jedes unerwünschte Ereignis, das das Absetzen eines Arzneimittels im ART-Regime während der gesamten Studie erfordert.
48 Wochen
Testen antiretroviraler Resistenzmutationen mittels genotypischem Resistenztest bei Teilnehmern mit virologischem Versagen
Zeitfenster: 24 und 48 Wochen
Wenn die Viruslast in Woche 24 oder Woche 48 > 1000 Kopien/ml beträgt oder wenn die Viruslast unterdrückt wurde und dann wieder auf > 1000 Kopien/ml angestiegen ist, wird eine Probe für einen Resistenztest entnommen. Antiretrovirale Resistenzmutationen bei Teilnehmern mit virologischem Versagen werden durch einen genotypischen Resistenztest bewertet und mit gelagertem Plasma zu Studienbeginn verglichen, um neu auftretende Resistenzen von Resistenzen vor der Behandlung zu unterscheiden.
24 und 48 Wochen
Primäre Ergebnisunterschiede zwischen ART-naiven und Erstlinien-Unterbrechungsstatus
Zeitfenster: 24 Wochen
Das primäre Ergebnismaß (Anteil mit einer HIV-Viruslast < 50 Kopien/ml nach 24 Wochen, analysiert nach modifizierter Behandlungsabsicht (ITT), einschließlich aller Teilnehmer, die mindestens eine Dosis Dolutegravir erhalten haben, und gemäß dem Snapshot-Algorithmus der FDA) wird werden nach ART-naivem versus Erstlinien-Unterbrechungsstatus geschichtet.
24 Wochen
Sekundäre Ergebnisunterschiede zwischen ART-naiven und Erstlinien-Unterbrechungsstatus durch modifizierte ITT-Analyse
Zeitfenster: 12 und 48 Wochen
Die virologische Unterdrückung nach 12 und 48 Wochen durch modifizierte ITT-Analyse wird nach ART-naivem versus Erstlinien-Unterbrechungsstatus geschichtet.
12 und 48 Wochen
Sekundäre Ergebnisunterschiede zwischen ART-naiven und Erstlinien-Unterbrechungsstatus durch Analyse pro Protokoll
Zeitfenster: 12, 24 und 48 Wochen
Die virologische Unterdrückung nach 12, 24 und 48 Wochen gemäß Protokollanalyse wird nach ART-naivem versus Erstlinien-Unterbrechungsstatus geschichtet.
12, 24 und 48 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Cape Town

Mitarbeiter

Wellcome Trust
Medecins Sans Frontieres, Netherlands

Ermittler

  • Hauptermittler: Gary Maartens, MMed, University of Cape Town

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

19. Dezember 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

20. Januar 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

28. Juni 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. Februar 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. Februar 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

22. Februar 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

18. September 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

7. November 2022

Zuletzt verifiziert

1. November 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CIDRI003

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Die Daten werden auf begründeten Antrag an den PI der Universität von Kapstadt für weitere Forschungszwecke an andere Organisationen oder Einzelpersonen weitergegeben, sofern bestimmte Bedingungen erfüllt sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf die ethischen Standards, die von HREC eingehalten werden, das die ursprüngliche Studie genehmigt hat.

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Ab dem Zeitpunkt der Veröffentlichung der endgültigen Ergebnisse

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Die Daten werden auf begründeten Antrag an den PI der Universität von Kapstadt für weitere Forschungszwecke an andere Organisationen oder Einzelpersonen weitergegeben, sofern bestimmte Bedingungen erfüllt sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf die ethischen Standards, die von HREC eingehalten werden, das die ursprüngliche Studie genehmigt hat.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT
  • ICF
  • CSR

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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