Dolutegravir standard vs dose doppia in pazienti con tubercolosi associata a HIV (RADIANT-TB)

Dolutegravir è in fase di lancio per sostituire efavirenz nella terapia antiretrovirale di prima linea (ART) nei paesi a reddito medio-basso (LMIC) perché è più efficace, meglio tollerato e ha una barriera genetica notevolmente più elevata alla resistenza.

La tubercolosi è la causa più comune di morbilità e mortalità correlate all'HIV nei LMIC. La rifampicina, che è un componente chiave della terapia antitubercolare, induce geni importanti nel metabolismo e nel trasporto di dolutegravir. La conseguente interazione farmaco-farmaco tra dolutegravir e rifampicina riduce significativamente l'esposizione a dolutegravir, che può essere superata aumentando la dose di dolutegravir a 50 mg ogni 12 ore.

La dose aggiuntiva di dolutegravir sarà difficile da implementare in contesti ad alto carico. Inoltre, la compressa aggiuntiva di dolutegravir aumenta il carico e i costi della pillola. Se la dose standard di dolutegravir si dimostrasse efficace nei pazienti con tubercolosi, ciò spazzerebbe via uno dei principali ostacoli alla sua implementazione nei LMIC. Esistono tre linee di evidenza a sostegno dello studio della dose standard di dolutegravir nei pazienti con tubercolosi associata all'HIV.

In primo luogo, ci sono convincenti dati farmacocinetici e farmacodinamici a sostegno dell'efficacia terapeutica di una minore esposizione a dolutegravir. In secondo luogo, i ricercatori hanno condotto uno studio di interazione farmacologica di dolutegravir dosato a 50 mg o 100 mg una volta al giorno in volontari sani con rifampicina. Sebbene, come previsto, la concomitante rifampicina abbia ridotto significativamente l'esposizione a dolutegravir a entrambe le dosi, tutte le concentrazioni minime di dolutegravir con rifampicina erano superiori alla concentrazione inibitoria del 90% aggiustata per le proteine ​​(PA IC90). In terzo luogo, anche l'esposizione all'inibitore dell'integrasi di prima generazione raltegravir è significativamente ridotta con la concomitante rifampicina. Uno studio di fase 2 su pazienti con tubercolosi associata a HIV ha mostrato che gli esiti virologici erano simili con raltegravir a dose standard e doppia. È plausibile che i risultati possano essere simili con dolutegravir.

L'ipotesi è che i risultati virologici con ART a base di dolutegravir a dose standard saranno accettabili nei pazienti in terapia antitubercolare a base di rifampicina. Se la proporzione di partecipanti che ottengono la soppressione virologica con la dose standard di dolutegravir è accettabile, ciò aprirebbe la strada a uno studio di fase 3 di dolutegravir 50 mg al giorno rispetto a un regime di cura standard appropriato, come l'ART a base di efavirenz, in pazienti con HIV- tubercolosi associata.