Standaard versus dubbele dosis dolutegravir bij patiënten met hiv-geassocieerde tuberculose (RADIANT-TB)

Dolutegravir wordt uitgerold om efavirenz te vervangen in eerstelijns antiretrovirale therapie (ART) in lage-middeninkomenslanden (LMIC's) omdat het effectiever is, beter wordt verdragen en een aanzienlijk hogere genetische barrière tegen resistentie heeft.

Tuberculose is de meest voorkomende oorzaak van hiv-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit in LMIC's. Rifampicine, een belangrijk onderdeel van de behandeling tegen tuberculose, induceert genen die belangrijk zijn bij het metabolisme en transport van dolutegravir. De resulterende geneesmiddelinteractie tussen dolutegravir en rifampicine vermindert de blootstelling aan dolutegravir aanzienlijk, wat kan worden verholpen door de dosis dolutegravir te verhogen tot 50 mg om de 12 uur.

De extra dosis dolutegravir zal moeilijk te implementeren zijn in omgevingen met hoge belasting. Bovendien verhoogt de extra dolutegravir-tablet de pillast en -kosten. Als wordt aangetoond dat een standaarddosis dolutegravir effectief is bij patiënten met tuberculose, zou dit een van de belangrijkste belemmeringen voor implementatie in LMIC's wegnemen. Er zijn drie bewijslijnen die het bestuderen van de standaarddosis dolutegravir ondersteunen bij patiënten met hiv-geassocieerde tuberculose.

Ten eerste zijn er overtuigende farmacokinetische en farmacodynamische gegevens die de therapeutische werkzaamheid van een lagere blootstelling aan dolutegravir ondersteunen. Ten tweede hebben de onderzoekers een geneesmiddelinteractiestudie uitgevoerd met dolutegravir in een dosis van 50 mg of 100 mg eenmaal daags bij gezonde vrijwilligers met rifampicine. Hoewel, zoals verwacht, gelijktijdig gebruik van rifampicine de blootstelling aan dolutegravir bij beide doses significant verminderde, waren alle dalconcentraties van dolutegravir bij rifampicine hoger dan de voor eiwit gecorrigeerde 90% remmende concentratie (PA IC90). Ten derde wordt de blootstelling aan de eerste generatie integraseremmer raltegravir ook significant verminderd bij gelijktijdig gebruik van rifampicine. Een fase 2-studie bij patiënten met hiv-geassocieerde tuberculose toonde aan dat de virologische resultaten vergelijkbaar waren met de standaarddosis en de dubbele dosis raltegravir. Het is aannemelijk dat bevindingen vergelijkbaar kunnen zijn met dolutegravir.

De hypothese is dat virologische resultaten met antituberculosetherapie op basis van dolutegravir in standaarddosis acceptabel zullen zijn bij patiënten die op rifampicine gebaseerde antituberculosetherapie krijgen. Als het aantal deelnemers dat virologische onderdrukking bereikt met een standaarddosis dolutegravir acceptabel is, zou dit de weg vrijmaken voor een fase 3-onderzoek van dolutegravir 50 mg per dag versus een geschikt standaardbehandelingsregime, zoals ART op basis van efavirenz, bij patiënten met HIV- geassocieerde tuberculose.