Dolutegravir padrão versus dose dupla em pacientes com tuberculose associada ao HIV (RADIANT-TB)

O dolutegravir está sendo lançado para substituir o efavirenz na terapia antirretroviral (ART) de primeira linha em países de renda média baixa (LMICs) porque é mais eficaz, melhor tolerado e tem uma barreira genética consideravelmente maior à resistência.

A tuberculose é a causa mais comum de morbidade e mortalidade relacionadas ao HIV em países de baixa e média renda. A rifampicina, que é um componente chave da terapia antituberculose, induz genes que são importantes no metabolismo e transporte do dolutegravir. A interação medicamentosa resultante entre dolutegravir e rifampicina reduz significativamente a exposição ao dolutegravir, que pode ser superada aumentando a dose de dolutegravir para 50 mg a cada 12 horas.

A dose adicional de dolutegravir será difícil de implementar em ambientes de alta carga. Além disso, o comprimido adicional de dolutegravir aumenta a quantidade de comprimidos e os custos. Se a dose padrão de dolutegravir se mostrar eficaz em pacientes com tuberculose, isso eliminaria uma das principais barreiras à sua implementação em países de baixa e média renda. Existem três linhas de evidência para apoiar o estudo da dose padrão de dolutegravir em pacientes com tuberculose associada ao HIV.

Primeiro, existem dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos convincentes que suportam a eficácia terapêutica da menor exposição ao dolutegravir. Em segundo lugar, os investigadores conduziram um estudo de interação medicamentosa de dolutegravir administrado em 50 mg ou 100 mg uma vez ao dia em voluntários saudáveis ​​com rifampicina. Embora, como esperado, a rifampicina concomitante tenha reduzido significativamente a exposição ao dolutegravir em ambas as doses, todas as concentrações mínimas de dolutegravir na rifampicina estavam acima da concentração inibitória de 90% ajustada para proteína (PA IC90). Em terceiro lugar, a exposição ao inibidor da integrase de primeira geração, raltegravir, também é significativamente reduzida com a rifampicina concomitante. Um estudo de fase 2 em pacientes com tuberculose associada ao HIV mostrou que os resultados virológicos foram semelhantes com o raltegravir padrão e em dose dupla. É plausível que os achados possam ser semelhantes com o dolutegravir.

A hipótese é que os resultados virológicos com a TARV baseada em dolutegravir em dose padrão serão aceitáveis ​​em pacientes em terapia antituberculose baseada em rifampicina. Se a proporção de participantes que atingem a supressão virológica na dose padrão de dolutegravir for aceitável, isso abriria caminho para um estudo de fase 3 de dolutegravir 50 mg por dia versus um regime de tratamento padrão apropriado, como a TARV baseada em efavirenz, em pacientes com HIV- tuberculose associada.