Dolutégravir à dose standard versus double chez les patients atteints de tuberculose associée au VIH (RADIANT-TB)

Le dolutégravir est en cours de déploiement pour remplacer l'éfavirenz dans le traitement antirétroviral (TAR) de première intention dans les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI) car il est plus efficace, mieux toléré et possède une barrière génétique à la résistance considérablement plus élevée.

La tuberculose est la cause la plus fréquente de morbidité et de mortalité liées au VIH dans les PRITI. La rifampicine, qui est un élément clé de la thérapie antituberculeuse, induit des gènes importants dans le métabolisme et le transport du dolutégravir. L'interaction médicamenteuse qui en résulte entre le dolutégravir et la rifampicine réduit considérablement l'exposition au dolutégravir, qui peut être surmontée en augmentant la dose de dolutégravir à 50 mg toutes les 12 heures.

La dose supplémentaire de dolutégravir sera difficile à mettre en œuvre dans les contextes à charge élevée. De plus, le comprimé de dolutégravir supplémentaire augmente la charge et les coûts des pilules. Si la dose standard de dolutégravir s'avérait efficace chez les patients atteints de tuberculose, cela éliminerait l'un des principaux obstacles à sa mise en œuvre dans les PRFI. Il existe trois sources de données à l'appui de l'étude du dolutégravir à dose standard chez les patients atteints de tuberculose associée au VIH.

Premièrement, il existe des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques convaincantes soutenant l'efficacité thérapeutique d'une faible exposition au dolutégravir. Deuxièmement, les chercheurs ont mené une étude d'interaction médicamenteuse du dolutégravir dosé à 50 mg ou 100 mg une fois par jour chez des volontaires sains avec de la rifampicine. Bien que, comme prévu, la rifampicine concomitante ait significativement réduit l'exposition au dolutégravir aux deux doses, toutes les concentrations minimales de dolutégravir sous rifampicine étaient supérieures à la concentration inhibitrice à 90 % ajustée en fonction des protéines (PA IC90). Troisièmement, l'exposition au raltégravir, un inhibiteur de l'intégrase de première génération, est également significativement réduite avec la rifampicine concomitante. Une étude de phase 2 chez des patients atteints de tuberculose associée au VIH a montré que les résultats virologiques étaient similaires avec le raltégravir standard et à double dose. Il est plausible que les résultats soient similaires avec le dolutégravir.

L'hypothèse est que les résultats virologiques avec une dose standard de TAR à base de dolutégravir seront acceptables chez les patients sous traitement antituberculeux à base de rifampicine. Si la proportion de participants qui obtiennent une suppression virologique avec une dose standard de dolutégravir est acceptable, cela ouvrirait la voie à un essai de phase 3 comparant le dolutégravir à 50 mg par jour à un traitement standard approprié, comme le TAR à base d'éfavirenz, chez les patients atteints du VIH. tuberculose associée.