Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Стандартная доза долутегравира в сравнении с двойной дозой у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом (RADIANT-TB)

25 июня 2024 г. обновлено: Prof Gary Maartens, University of Cape Town

Стандартная доза долутегравира в сравнении с двойной дозой у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом: несравнительное рандомизированное контролируемое исследование фазы 2

Исследователи предлагают провести вторую фазу рандомизированного (1:1) двойного слепого плацебо-контролируемого исследования комбинации долутегравир-ламивудин-тенофовир в таблетках с фиксированной дозой ежедневно с дополнительной дозой 50 мг долутегравира/соответствующего плацебо, принимаемой через 12 часов после начала АРТ. - ВИЧ-инфицированные пациенты, ранее не получавшие или прервавшие лечение первой линии, получающие противотуберкулезную терапию на основе рифампицина. Гипотеза состоит в том, что вирусологические результаты АРТ на основе долутегравира в стандартной дозе будут приемлемыми у пациентов, получающих противотуберкулезную терапию на основе рифампицина.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Долутегравир внедряется для замены эфавиренца в антиретровирусной терапии первого ряда (АРТ) в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД), поскольку он более эффективен, лучше переносится и имеет значительно более высокий генетический барьер устойчивости.

Туберкулез является наиболее распространенной причиной заболеваемости и смертности, связанных с ВИЧ, в СНСД. Рифампицин, являющийся ключевым компонентом противотуберкулезной терапии, индуцирует гены, важные для метаболизма и транспорта долутегравира. Возникающее в результате лекарственное взаимодействие между долутегравиром и рифампицином значительно снижает экспозицию долутегравира, что можно преодолеть, увеличив дозу долутегравира до 50 мг каждые 12 часов.

Дополнительную дозу долутегравира будет трудно ввести в условиях высокого бремени. Кроме того, дополнительная таблетка долутегравира увеличивает нагрузку и стоимость таблеток. Если будет показано, что стандартная доза долутегравира эффективна у пациентов с туберкулезом, это устранит одно из основных препятствий для его применения в СНСД. Существуют три линии доказательств в поддержку изучения стандартной дозы долутегравира у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом.

Во-первых, имеются убедительные фармакокинетические и фармакодинамические данные, подтверждающие терапевтическую эффективность более низких доз долутегравира. Во-вторых, исследователи провели исследование лекарственного взаимодействия долутегравира в дозе 50 мг или 100 мг один раз в день у здоровых добровольцев с рифампицином. Хотя, как и ожидалось, сопутствующий прием рифампицина значительно снижал экспозицию долутегравира в обеих дозах, все минимальные концентрации долутегравира на фоне приема рифампицина превышали 90% ингибирующую концентрацию с поправкой на белок (PA IC90). В-третьих, воздействие ингибитора интегразы первого поколения ралтегравира также значительно снижается при одновременном применении с рифампицином. Исследование фазы 2 у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом показало, что вирусологические исходы были сходными при применении стандартной и двойной дозы ралтегравира. Вполне вероятно, что результаты могут быть сходными с долутегравиром.

Гипотеза состоит в том, что вирусологические результаты АРТ на основе долутегравира в стандартной дозе будут приемлемыми у пациентов, получающих противотуберкулезную терапию на основе рифампицина. Если доля участников, достигших вирусологической супрессии на стандартной дозе долутегравира, будет приемлемой, это проложит путь к фазе 3 исследования долутегравира в дозе 50 мг в день в сравнении с соответствующей стандартной схемой лечения, такой как АРТ на основе эфавиренца, у пациентов с ВИЧ-инфекцией. сопутствующий туберкулез.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

108

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Южная Африка
    • Western Cape
      • Cape Town, Western Cape, Южная Африка, 8001
        • Khayelitsha Site B/Ubuntu Clinic

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 14 лет до 106 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Инфекция ВИЧ-1, подтвержденная скринингом РНК ВИЧ-1 в плазме >1000 копий/мл
  • ранее не получавшие АРТ (разрешается краткосрочное применение антиретровирусных препаратов для профилактики передачи инфекции от матери ребенку) или
  • Прерывание лечения АРТ на АРТ
  • О терапии туберкулеза на основе рифампицина для
  • Количество CD4 > 100 клеток/мкл
  • Женщины детородного возраста, желающие использовать адекватную контрацепцию (определяемую как внутриматочное противозачаточное средство или гормональную контрацепцию в соответствии с национальными рекомендациями)

Критерий исключения:

  • Беременные/кормящие
  • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)
  • Аланинаминотрансфераза более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН)
  • Аллергия или непереносимость одного из препаратов в схеме
  • Известно, что сопутствующие препараты значительно снижают или увеличивают экспозицию долутегравира (за исключением рифампицина).
  • Активное психическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами
  • При лечении активного СПИД-индикаторного состояния, отличного от туберкулеза (могут быть включены участники поддерживающей терапии)
  • Злокачественность
  • Любое другое клиническое состояние, которое, по мнению исследователя, подвергает пациента повышенному риску участия в исследовании.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Тройной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Дополнительная доза
Комбинация долутегравир-ламивудин-тенофовир в таблетках с фиксированной дозой ежедневно с дополнительной дозой долутегравира 50 мг, принимаемой через 12 часов.
Лекарство: Долутегравир 50 мг
Таблетки с фиксированной дозой долутегравир-ламивудин-тенофовир принимают ежедневно с дополнительной дозой долутегравира 50 мг.
Другие имена:
  • Тивикай 50 мг
Плацебо Компаратор: Доза плацебо
Комбинация долутегравир-ламивудин-тенофовир в таблетках с фиксированной дозой ежедневно с приемом плацебо через 12 часов.
Другой: Плацебо
Таблетки с фиксированной дозой долутегравир-ламивудин-тенофовир ежедневно не назначаются с дополнительной дозой долутегравира 50 мг.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Вирусологическая подавление на 24 неделе
Временное ограничение: 24 недели
Доля с вирусной нагрузкой ВИЧ <50 копий/мл через 24 недели анализируется с помощью модифицированного метода лечения (ITT), который включает всех участников, получивших хотя бы одну дозу долутегравира, и в соответствии с алгоритмом моментальных снимков FDA.
24 недели

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Вирусологическая супрессия через 12 недель (модифицированная ITT)
Временное ограничение: 12 недель
Доля с вирусной нагрузкой ВИЧ <50 копий/мл через 12 недель анализировалась модифицированным ITT.
12 недель
Вирусологическая супрессия через 24 недели (согласно протоколу)
Временное ограничение: 24 недели
Доля с вирусной нагрузкой ВИЧ <50 копий/мл через 24 недели анализируется в соответствии с протоколом.
24 недели
Вирусологическая супрессия через 48 недель (модифицированная ITT)
Временное ограничение: 48 недель
Доля с вирусной нагрузкой ВИЧ <50 копий/мл через 48 недель анализировалась модифицированным ITT.
48 недель
Вирусологическая супрессия через 48 недель (согласно протоколу)
Временное ограничение: 48 недель
Доля с вирусной нагрузкой ВИЧ <50 копий/мл через 48 недель анализируется в соответствии с протоколом.
48 недель
Нежелательные явления 3 или 4 степени
Временное ограничение: 48 недель
Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, 3 или 4 степени будут доступны на протяжении всего исследования.
48 недель
Серьезные нежелательные явления
Временное ограничение: 48 недель
Документируйте любые серьезные нежелательные явления, возникшие в ходе исследования.
48 недель
Нежелательные явления, требующие прекращения приема АРТ-препарата
Временное ограничение: 48 недель
Любое нежелательное явление, требующее отмены любого препарата в схеме АРТ на протяжении всего исследования.
48 недель
Основные различия в результатах между пациентами, ранее не принимавшими АРТ, и теми, кто получал первую линию лечения.
Временное ограничение: 24 недели
Первичный показатель результата (доля с вирусной нагрузкой ВИЧ <50 копий/мл через 24 недели, проанализированная с помощью модифицированного намерения лечить (ITT), которая включает всех участников, получивших хотя бы одну дозу долутегравира, и в соответствии с алгоритмом снимка FDA) будет быть стратифицированы по статусу прекращения приема АРТ и статуса прекращения терапии первой линии.
24 недели
Изменение CD4 на 24 неделе
Временное ограничение: 24 недели
Изменение количества CD4 по результатам скрининга на 24 неделе.
24 недели
Минимальные концентрации долутегравира
Временное ограничение: 24 недели
Доля с минимальной концентрацией долутегравира выше PA IC90 на 24 неделе
24 недели
Изменение оценки сна по сравнению с исходным уровнем: любое лечение бессонницы, возникшей после исходного уровня, оценивается с интервалом в 4 недели до 24 недели, а затем снова на 48 неделе.
Временное ограничение: Через 48 недель
Индекс тяжести бессонницы (ISI оценивается от 0 до 28. Категории баллов: 0–7, отсутствие клинически значимой бессонницы; 8–14 — подпороговая бессонница; 15-21 — клиническая бессонница (средней степени тяжести); 22-28 — клиническая бессонница (тяжелая). Измеряет режим сна и то, как он влияет на повседневное функционирование и качество жизни (оценивается через 48 недель). Измерение участников с возникшей после лечения бессонницей по сравнению с исходным уровнем
Через 48 недель
Изменение оценки психического здоровья от исходного уровня до 48-й недели
Временное ограничение: Через 48 недель

Модифицированный опросник MINI-скрининга (MMS) по психическому здоровью будет оцениваться на исходном уровне, через 12 недель, 24 недели и 48 недель. Анкета стандартизирована и основана на международном нейропсихиатрическом мини-интервью (версия 7.0.0). Все вопросы анкеты предполагают ответ да/нет.

Оценка MMS увеличивается, ухудшается MMS включает в себя 22 вопроса, на которые ответ да/нет; По 20-балльной шкале были исключены 2 вопроса, связанных с переживанием травмирующего события.

MMS измеряли исходно, на 12-й и 24-й неделе.

Представлено количество участников с увеличением MMS не менее чем на 1 балл от исходного уровня в течение 48 недель.
Через 48 недель
Тестирование мутаций антиретровирусной резистентности с помощью анализа генотипической резистентности у участников с вирусологической неудачей
Временное ограничение: Через 48 недель

Если вирусная нагрузка составляет >1000 копий/мл на 24-й или 48-й неделе, или если вирусная нагрузка была подавлена, а затем снова выросла до >1000 копий/мл, будет взят образец для тестирования на устойчивость. Мутации резистентности к антиретровирусным препаратам у участников с вирусологической неудачей будут оцениваться с помощью анализа генотипической резистентности и сравниваться с сохраненной плазмой на исходном уровне, чтобы отличить возникшую резистентность от резистентности до лечения.

Любые мутации устойчивости к АРТ у участников с вирусологической неудачей к 48 неделе.
Через 48 недель

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Cape Town

Соавторы

Wellcome Trust
Medecins Sans Frontieres, Netherlands

Следователи

  • Главный следователь: Gary Maartens, MMed, University of Cape Town

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

19 декабря 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

20 января 2022 г.

Завершение исследования (Действительный)

28 июня 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

15 февраля 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

21 февраля 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

22 февраля 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

18 июля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

25 июня 2024 г.

Последняя проверка

1 июня 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CIDRI003

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Данные будут переданы другим организациям или частным лицам для дальнейшего исследования по обоснованному запросу в PI Университета Кейптауна при соблюдении определенных условий (включая, помимо прочего, этические стандарты, поддерживаемые HREC, который одобрил первоначальное исследование.

Сроки обмена IPD

С момента публикации окончательных результатов

Критерии совместного доступа к IPD

Данные будут переданы другим организациям или частным лицам для дальнейшего исследования по обоснованному запросу в PI Университета Кейптауна при соблюдении определенных условий (включая, помимо прочего, этические стандарты, поддерживаемые HREC, который одобрил первоначальное исследование.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • МКФ
  • КСО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться