Стандартная доза долутегравира в сравнении с двойной дозой у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом (RADIANT-TB)

Долутегравир внедряется для замены эфавиренца в антиретровирусной терапии первого ряда (АРТ) в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД), поскольку он более эффективен, лучше переносится и имеет значительно более высокий генетический барьер устойчивости.

Туберкулез является наиболее распространенной причиной заболеваемости и смертности, связанных с ВИЧ, в СНСД. Рифампицин, являющийся ключевым компонентом противотуберкулезной терапии, индуцирует гены, важные для метаболизма и транспорта долутегравира. Возникающее в результате лекарственное взаимодействие между долутегравиром и рифампицином значительно снижает экспозицию долутегравира, что можно преодолеть, увеличив дозу долутегравира до 50 мг каждые 12 часов.

Дополнительную дозу долутегравира будет трудно ввести в условиях высокого бремени. Кроме того, дополнительная таблетка долутегравира увеличивает нагрузку и стоимость таблеток. Если будет показано, что стандартная доза долутегравира эффективна у пациентов с туберкулезом, это устранит одно из основных препятствий для его применения в СНСД. Существуют три линии доказательств в поддержку изучения стандартной дозы долутегравира у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом.

Во-первых, имеются убедительные фармакокинетические и фармакодинамические данные, подтверждающие терапевтическую эффективность более низких доз долутегравира. Во-вторых, исследователи провели исследование лекарственного взаимодействия долутегравира в дозе 50 мг или 100 мг один раз в день у здоровых добровольцев с рифампицином. Хотя, как и ожидалось, сопутствующий прием рифампицина значительно снижал экспозицию долутегравира в обеих дозах, все минимальные концентрации долутегравира на фоне приема рифампицина превышали 90% ингибирующую концентрацию с поправкой на белок (PA IC90). В-третьих, воздействие ингибитора интегразы первого поколения ралтегравира также значительно снижается при одновременном применении с рифампицином. Исследование фазы 2 у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом показало, что вирусологические исходы были сходными при применении стандартной и двойной дозы ралтегравира. Вполне вероятно, что результаты могут быть сходными с долутегравиром.

Гипотеза состоит в том, что вирусологические результаты АРТ на основе долутегравира в стандартной дозе будут приемлемыми у пациентов, получающих противотуберкулезную терапию на основе рифампицина. Если доля участников, достигших вирусологической супрессии на стандартной дозе долутегравира, будет приемлемой, это проложит путь к фазе 3 исследования долутегравира в дозе 50 мг в день в сравнении с соответствующей стандартной схемой лечения, такой как АРТ на основе эфавиренца, у пациентов с ВИЧ-инфекцией. сопутствующий туберкулез.