Standard versus dobbel dose dolutegravir hos pasienter med HIV-assosiert tuberkulose (RADIANT-TB)

Dolutegravir rulles ut for å erstatte efavirenz i førstelinje antiretroviral terapi (ART) i lavmiddelinntektsland (LMICs) fordi det er mer effektivt, bedre tolerert og har en betydelig høyere genetisk barriere mot resistens.

Tuberkulose er den vanligste årsaken til HIV-relatert sykelighet og dødelighet i LMICs. Rifampicin, som er en nøkkelkomponent i anti-tuberkuloseterapi, induserer gener som er viktige i metabolismen og transporten av dolutegravir. Den resulterende legemiddelinteraksjonen mellom dolutegravir og rifampicin reduserer dolutegravireksponeringen betydelig, som kan overvinnes ved å øke dosen av dolutegravir til 50 mg 12 timer.

Den ekstra dosen av dolutegravir vil være vanskelig å implementere i høybelastningsmiljøer. I tillegg øker den ekstra dolutegravir tabletten pillebyrden og kostnadene. Hvis standarddose dolutegravir viser seg å være effektiv hos pasienter med tuberkulose, vil dette fjerne en av de største barrierene for implementering i LMICs. Det er tre bevislinjer som støtter studier av standarddose dolutegravir hos pasienter med HIV-assosiert tuberkulose.

For det første er det overbevisende farmakokinetiske og farmakodynamiske data som støtter den terapeutiske effekten av lavere dolutegravireksponering. For det andre har etterforskerne utført en legemiddelinteraksjonsstudie av dolutegravir dosert med 50 mg eller 100 mg én gang daglig hos friske frivillige med rifampicin. Selv om samtidig rifampicin som forventet reduserte dolutegravireksponeringen signifikant ved begge doser, var alle bunnkonsentrasjoner av dolutegravir på rifampicin over den proteinjusterte 90 % hemmende konsentrasjonen (PA IC90). For det tredje er eksponeringen for førstegenerasjons integrasehemmeren raltegravir også betydelig redusert med samtidig rifampicin. En fase 2-studie med pasienter med HIV-assosiert tuberkulose viste at virologiske utfall var like med standard- og dobbeldose raltegravir. Det er sannsynlig at funnene kan være liknende med dolutegravir.

Hypotesen er at virologiske utfall med standarddose dolutegravir-basert ART vil være akseptable hos pasienter på rifampicin-basert anti-tuberkulosebehandling. Hvis andelen deltakere som oppnår virologisk suppresjon på standarddose dolutegravir er akseptabel, vil dette bane vei for en fase 3-studie med dolutegravir 50 mg daglig versus et passende standardbehandlingsregime, som efavirenz-basert ART, hos pasienter med HIV- assosiert tuberkulose.