Tavallinen versus kaksinkertainen dolutegravir-annos potilailla, joilla on HIV:hen liittyvä tuberkuloosi (RADIANT-TB)

Dolutegraviiri otetaan käyttöön korvaamaan efavirentsi ensilinjan antiretroviraalisessa hoidossa (ART) matalan keskitulotason maissa (LMIC), koska se on tehokkaampi, paremmin siedetty ja sillä on huomattavasti korkeampi geneettinen este vastustuskyvylle.

Tuberkuloosi on yleisin HIV:hen liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy LMIC-maissa. Rifampisiini, joka on tuberkuloosihoidon avainkomponentti, indusoi geenejä, jotka ovat tärkeitä dolutegraviirin metaboliassa ja kuljetuksessa. Tuloksena oleva dolutegraviirin ja rifampisiinin välinen lääkkeiden välinen yhteisvaikutus vähentää merkittävästi dolutegraviirialtistusta, mikä voidaan voittaa lisäämällä dolutegraviirin annosta 50 mg:aan 12 tunnin välein.

Dolutegraviirin lisäannosta on vaikea ottaa käyttöön raskaan kuormituksen olosuhteissa. Lisäksi ylimääräinen dolutegraviiritabletti lisää pilleritaakkaa ja lisää kustannuksia. Jos vakioannoksen dolutegraviirin osoitetaan olevan tehokas tuberkuloosipotilailla, tämä pyyhkäisi pois yhden tärkeimmistä esteistä sen käyttöönotolta LMIC:issä. On olemassa kolme näyttöä, jotka tukevat dolutegraviirin standardiannosten tutkimista potilailla, joilla on HIV:hen liittyvä tuberkuloosi.

Ensinnäkin on olemassa vakuuttavia farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia tietoja, jotka tukevat alhaisemman dolutegraviirialtistuksen terapeuttista tehokkuutta. Toiseksi tutkijat ovat tehneet lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksen dolutegraviirin annoksella 50 mg tai 100 mg kerran päivässä terveillä vapaaehtoisilla rifampisiinilla. Vaikka, kuten odotettiin, samanaikainen rifampisiini vähensi merkittävästi dolutegraviirialtistusta molemmilla annoksilla, kaikki rifampisiinin dolutegraviirin vähimmäispitoisuudet olivat proteiinisovitetun 90 %:n estopitoisuuden (PA IC90) yläpuolella. Kolmanneksi altistuminen ensimmäisen sukupolven integraasi-inhibiittorille raltegravirille vähenee myös merkittävästi, kun rifampisiinia käytetään samanaikaisesti. Vaiheen 2 tutkimus HIV:hen liittyvää tuberkuloosia sairastavilla potilailla osoitti, että virologiset tulokset olivat samankaltaisia ​​käytettäessä standardia ja kaksinkertaista raltegraviiria. On todennäköistä, että löydökset voivat olla samanlaisia ​​dolutegraviirin kanssa.

Oletuksena on, että virologiset tulokset standardiannos dolutegraviiripohjaisella ART:lla ovat hyväksyttäviä potilailla, jotka saavat rifampisiinipohjaista tuberkuloosihoitoa. Jos niiden osallistujien osuus, jotka saavuttavat virologisen suppression vakioannoksella dolutegraviiria, on hyväksyttävä, tämä tasoittaisi tietä vaiheen 3 tutkimukselle dolutegraviiria 50 mg päivässä verrattuna asianmukaiseen standardihoitoon, kuten efavirentsipohjaiseen ART-hoitoon, potilailla, joilla on HIV- liittyvä tuberkuloosi.