Standardní versus dvojitá dávka dolutegraviru u pacientů s tuberkulózou spojenou s HIV (RADIANT-TB)

Dolutegravir se zavádí jako náhrada efavirenzu v antiretrovirové terapii první linie (ART) v zemích s nízkým středním příjmem (LMIC), protože je účinnější, lépe toleruje a má výrazně vyšší genetickou bariéru vůči rezistenci.

Tuberkulóza je nejčastější příčinou morbidity a mortality související s HIV v zemích s nízkými příjmy. Rifampicin, který je klíčovou složkou antituberkulózní terapie, indukuje geny, které jsou důležité v metabolismu a transportu dolutegraviru. Výsledná léková interakce mezi dolutegravirem a rifampicinem významně snižuje expozici dolutegraviru, kterou lze překonat zvýšením dávky dolutegraviru na 50 mg za 12 hodin.

Dodatečnou dávku dolutegraviru bude obtížné zavést při vysoké zátěži. Navíc další tableta dolutegraviru zvyšuje zátěž a náklady na pilulky. Pokud se ukáže, že standardní dávka dolutegraviru je účinná u pacientů s tuberkulózou, odstranilo by to jednu z hlavních překážek jeho zavedení v zemích s nízkými příjmy. Existují tři linie důkazů na podporu studia standardní dávky dolutegraviru u pacientů s tuberkulózou spojenou s HIV.

Za prvé, existují přesvědčivé farmakokinetické a farmakodynamické údaje podporující terapeutickou účinnost nižší expozice dolutegraviru. Za druhé, výzkumníci provedli studii lékových interakcí dolutegraviru v dávce 50 mg nebo 100 mg jednou denně u zdravých dobrovolníků s rifampicinem. Ačkoli, jak se očekávalo, souběžné podávání rifampicinu významně snížilo expozici dolutegraviru v obou dávkách, všechny minimální koncentrace dolutegraviru na rifampicinu byly vyšší než 90% inhibiční koncentrace upravená pro protein (PA IC90). Za třetí, expozice inhibitoru integrázy první generace raltegraviru je také významně snížena při současném podávání rifampicinu. Studie fáze 2 u pacientů s tuberkulózou spojenou s HIV ukázala, že virologické výsledky byly podobné u standardní a dvojité dávky raltegraviru. Je pravděpodobné, že nálezy by mohly být podobné jako u dolutegraviru.

Hypotézou je, že virologické výsledky se standardní dávkou ART na bázi dolutegraviru budou přijatelné u pacientů na antituberkulózní léčbě na bázi rifampicinu. Pokud je podíl účastníků, kteří dosáhnou virologické suprese při standardní dávce dolutegraviru přijatelný, připravilo by to cestu pro studii fáze 3 s dolutegravirem 50 mg denně oproti vhodnému standardnímu režimu péče, jako je ART na bázi efavirenzu, u pacientů s HIV- přidružená tuberkulóza.