Et fase II klinisk forsøg, der evaluerer kombinationen af ​​Olaparib og Temozolomid til behandling af avanceret uterin leiomyosarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk dokumenteret LMS af uterin oprindelse. Patologisk gennemgang og bekræftelse af diagnosen vil finde sted på det sted, hvor patienten tilmeldes denne undersøgelse.
• Patienter skal have lokalt fremskreden og uoperabel eller metastatisk sygdom.
• Patienter skal have en sygdom, som kan måles ved studiestart i henhold til kriterierne for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) version 1.1. Derudover skal patienter have et sygdomssted, der anses for tilgængeligt for biopsi uden eller med minimal risiko for patienten (inklusive ved brug af billedvejledning). Hvis der er spørgsmål vedrørende gennemførligheden af ​​biopsi, bør sagen gennemgås med interventionel radiologi eller den relevante afdeling på undersøgelsesstedet inden registrering.
• Patienter skal have haft forudgående progression på eller intolerance over for mindst én linje af systemisk behandling for fremskreden LMS. Adjuverende terapi administreret efter kurativ resektion vil ikke kvalificeres som forudgående behandling. Der er ingen øvre grænse for antallet af tidligere modtagne behandlinger.
• Patienterne skal være >= 18 år. Uterin LMS påvirker ældre voksne og ses sjældent hos børn og unge.
• Patienter skal demonstrere en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (uden transfusion af pakkede røde blodlegemer inden for de seneste 28 dage) (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 100.000/mcL (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 51 ml/min, baseret på en 24-timers urintest for kreatininclearance eller estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Hvis patienter har tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusbelastningen ikke kunne påvises ved suppressiv behandling, hvis det er indiceret. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]) er kvalificerede.
• Hvis patienter har en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal de behandles med upåviselig HCV-virusbelastning (polymerasekædereaktion er negativ for HCV-ribonukleinsyre [RNA]).

• Patienter skal være postmenopausale eller have tegn på ikke-fertil status, ELLER, for kvinder i den fødedygtige alder, skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet igen på dag 1 før undersøgelsesbehandlingen.

  • Postmenopausal er defineret som:

    • Amenoréisk i >= 1 år efter ophør af eksogene hormonbehandlinger
    • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
    • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden
    • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
    • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Patienter og deres partnere skal, hvis de er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, acceptere brugen af ​​to højeffektive præventionsformer i kombination i hele den periode, hvor de tager undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne for at forebygge graviditet hos undersøgelsespatienten eller partneren.
• Patienter skal være i stand til at sluge oralt administreret medicin.
• Patienter skal have en forventet levetid >= 16 uger.
• Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienter med nedsat beslutningsevne (IDMC) vil være berettiget, hvis de har en tæt pårørende eller juridisk autoriseret repræsentant (LAR) til rådighed til at hjælpe dem.
• Patienter skal være villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og deltage i planlagte besøg og undersøgelser.
• Patienter med human immundefektvirus (HIV)-infektion kan tilmeldes denne undersøgelse forudsat: (a) de er på et stabilt regime med højaktiv antiretroviral terapi (HAART) uden medicin, der ellers er forbudt i henhold til denne protokol (f.eks. lægemiddelinteraktioner) og (b) kræver ingen samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner og (c) har et CD4-tal over 250 celler/mcL og en upåviselig viral belastning på standard polymerasekædereaktion (PCR)-baserede tests inden for 1 måned efter påbegyndelse af studiebehandling. Andre patienter med klinisk signifikant immunsuppression, f.eks. organtransplanterede patienter, er ikke berettigede. Hvis der er behov for afklaring, kan dette drøftes med den medicinske monitor.
• Patienter skal være i stand til at få temozolomid leveret som standardmedicin.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have haft nogen tidligere behandling med nogen poly(adenosin diphosphat[ADP]-ribose) polymerase (PARP) hæmmere, inklusive olaparib, eller tidligere behandling med dacarbazin og/eller temozolomid.
• Patienter skal være kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancer-terapi (dvs. at de muligvis ikke har resterende toksicitet > grad 1 eller over baseline), eksklusive alopeci. Patienter, der har endokrinopatier forbundet med tidligere immunterapibehandling, men som kontrolleres med substitutionsterapi, er berettigede.
• Forud for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling skal der være gået mindst 28 dage fra sidste dosis af systemisk anti-cancerbehandling (cytotoksisk, biologisk eller immunterapeutisk) eller strålebehandling (bortset fra palliativ stråling, i hvilket tilfælde en 14-dages udvaskning gælder).
• Patienter må ikke have gennemgået en større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation, der er opstået > 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienter må ikke modtage andre forsøgsmidler.
• Patienter må ikke være blevet diagnosticeret med en anden malignitet, medmindre de er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i >= 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), evt. anden malign tilstand, der anses for indolent og næppe at kræve aktiv terapi.
• Patienter må ikke have myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller knoglemarvsbiopsier, der stemmer overens med MDS og/eller AML.
• Patienter må ikke have aktivt centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeal sygdom på indskrivningstidspunktet. Patienter med en anamnese med en sådan sygdom, der tidligere er behandlet med kurativ hensigt (såsom med kirurgi eller stråling), som ikke har udviklet sig ved efterfølgende billeddannelse, har været klinisk asymptomatiske og ikke har modtaget systemiske kortikosteroider i mindst 28 dage, er kvalificerede.
• Patienter må ikke have en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib eller TMZ eller nogen af ​​hjælpestofferne i et studieprodukt.
• Patienter skal afstå fra samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, telaprevir) eller moderat CYP3A-inhibitor, CYP3A-inhibitor, procit. fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode for stærke eller moderate CYP3A-hæmmere før start med olaparib er 2 uger. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Patienter skal afstå fra samtidig brug af kendte stærke CYP3A-induktorer (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (e. Den påkrævede udvaskningsperiode for stærke eller moderate CYP3A-inducere før start af olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Patienter må ikke have en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på høj opløsning computertomografi (HRCT) scanning eller psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib er en PARP-hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med olaparib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med olaparib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Patienter må ikke have gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Patienter må ikke have været involveret i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen.