Fáze II klinické studie hodnotící kombinaci olaparibu a temozolomidu pro léčbu pokročilého děložního leiomyosarkomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky doloženou LMS děložního původu. Kontrola patologie a potvrzení diagnózy proběhne na místě, kde je pacient zařazován do této studie.
• Pacienti musí mít lokálně pokročilé a neresekabilní nebo metastatické onemocnění.
• Pacienti musí mít onemocnění, které je měřitelné při vstupu do studie podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1. Kromě toho musí mít pacienti místo onemocnění považované za dostupné pro biopsii bez žádného nebo minimálního rizika pro pacienta (včetně použití obrazového navádění). Pokud existují otázky týkající se proveditelnosti biopsie, měl by být případ před registrací přezkoumán intervenční radiologií nebo příslušným oddělením v místě studie.
• Pacienti museli mít předchozí progresi nebo nesnášenlivost alespoň jedné linie systémové léčby pokročilého LMS. Adjuvantní léčba podaná po kurativní resekci se nepovažuje za předchozí léčbu. Neexistuje žádný horní limit pro počet dříve přijatých terapií.
• Pacienti musí být starší 18 let. Uterinní LMS postihuje starší dospělé a zřídka se vyskytuje u dětí a dospívajících.
• Pacienti musí prokázat výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (bez transfuze shluků červených krvinek během posledních 28 dnů) (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN (měřeno do 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 51 ml/min, založená na 24hodinovém testu moči na clearance kreatininu nebo odhadnutá pomocí rovnice Cockcroft-Gault (měřeno během 14 dnů před podáním studijní léčby)
• Pokud je u pacientů prokázána chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg]) jsou způsobilí.
• Pokud mají pacienti v anamnéze infekci virem hepatitidy C (HCV), musí být léčeni nedetekovatelnou virovou zátěží HCV (polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu [RNA]).

• Pacientky musí být v postmenopauzálním stádiu nebo musí mít prokázaný stav, kdy nemohou otěhotnět, NEBO u žen ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a musí být znovu potvrzen 1. den před studijní léčbou.

  • Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea >= 1 rok po ukončení exogenní hormonální léčby
    • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
    • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
    • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Pacientky a jejich partneři, pokud jsou sexuálně aktivní a jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci po celou dobu užívání studované léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), aby se zabránilo těhotenství u studovaného pacienta nebo partnera.
• Pacienti musí být schopni polykat perorálně podávané léky.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života >= 16 týdnů.
• Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat. Pacienti se sníženou rozhodovací schopností (IDMC) budou způsobilí, pokud budou mít k dispozici blízkého pečovatele nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR), který jim pomůže.
• Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a účasti na plánovaných návštěvách a vyšetřeních.
• Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) mohou být zařazeni do této studie za předpokladu, že: (a) jsou na stabilním režimu vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) bez léků, které by jinak tento protokol zakazoval (např. lékové interakce) a (b) nevyžadují žádná souběžná antibiotika nebo antimykotika k prevenci oportunních infekcí a (c) mají počet CD4 vyšší než 250 buněk/mcL a nedetekovatelnou virovou zátěž standardními testy na bázi polymerázové řetězové reakce (PCR) do 1 měsíce od zahájení studijní léčby. Ostatní pacienti s klinicky významnou imunosupresí, např. pacienti po transplantaci orgánů, nejsou způsobilí. Pokud je potřeba objasnění, lze to projednat s lékařským monitorem.
• Pacientům musí být poskytován temozolomid jako standardní lék.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmějí mít žádnou předchozí léčbu žádnými inhibitory poly(adenosindifosfát[ADP]-ribóza) polymerázy (PARP), včetně olaparibu, ani předchozí léčbu dakarbazinem a/nebo temozolomidem.
• Pacienti se musí zotavit z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. nemusí mít reziduální toxicitu > stupeň 1 nebo vyšší výchozí hodnotu), s výjimkou alopecie. Pacienti, kteří mají endokrinopatie spojené s předchozí imunoterapií, ale kteří jsou kontrolováni substituční terapií, jsou způsobilí.
• Před zahájením studijní léčby musí uplynout alespoň 28 dní od poslední dávky systémové protinádorové léčby (cytotoxické, biologické nebo imunoterapeutické) nebo radiační terapie (s výjimkou paliativního ozařování, v takovém případě platí 14denní omývání).
• Pacienti nesměli podstoupit větší chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a museli se zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku, ke kterému došlo > 2 týdny před zahájením studijní léčby.
• Pacienti nesmí dostávat žádnou jinou zkoumanou látku.
• U pacientů nesmí být diagnostikována jiná malignita, pokud nejsou kurativní léčeni bez známek onemocnění po dobu >= 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), jakéhokoli jiný maligní stav považovaný za indolentní a nepravděpodobný, že by vyžadoval aktivní léčbu.
• Pacienti nesmí mít myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML) nebo nálezy biopsie kostní dřeně odpovídající MDS a/nebo AML.
• Pacienti nesmí mít v době zařazení aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální onemocnění. Pacienti s takovým onemocněním v anamnéze, kteří byli dříve léčeni s kurativním záměrem (jako je operace nebo ozařování), u nichž nedošlo k progresi při následném zobrazení, byli klinicky asymptomatičtí a nedostávali systémové kortikosteroidy po dobu alespoň 28 dnů, jsou způsobilí.
• Pacienti nesmějí mít v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib nebo TMZ nebo kterékoli pomocné látce jakéhokoli studovaného přípravku.
• Pacienti se musí zdržet současného užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazolu, telithromycinu, klarithromycinu, inhibitorů proteázy posílených ritonavirem nebo kobicistatem, indinavirem, saquinavirem, nelfinavirem, boceprevirem, telaprevirem) nebo středně silnými inhibitory CYP3A, cicinem prodilthromycinem (např. flukonazol, verapamil). Požadovaná doba eliminace u silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Pacienti se musí zdržet současného užívání známých silných induktorů CYP3A (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. modefafinsentan). Požadované vymývací období pro silné nebo středně silné induktory CYP3A před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů u enzalutamidu nebo fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek.
• Pacienti nesmějí trpět nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně mimo jiné probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované ventrikulární arytmie, nedávného (během 3 měsíců) infarktu myokardu, nekontrolované velké záchvatové poruchy, nestabilní komprese míchy, syndromu horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální plicní onemocnění při skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT) nebo psychiatrické onemocnění, které by omezovalo soulad s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib je inhibitor PARP s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky olaparibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena olaparibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Pacienti nesmí mít gastrointestinální poruchy, které by mohly interferovat s absorpcí studovaného léku.
• Pacienti se nesměli podílet na plánování a/nebo provádění studie.