Badanie kliniczne fazy II oceniające połączenie olaparybu i temozolomidu w leczeniu zaawansowanego mięśniakomięsaka gładkokomórkowego macicy

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie LMS pochodzenia macicznego. Ocena histopatologiczna i potwierdzenie diagnozy nastąpi w ośrodku, w którym pacjent zostanie włączony do tego badania.
• Pacjenci muszą mieć miejscowo zaawansowaną i nieoperacyjną chorobę lub chorobę z przerzutami.
• Pacjenci muszą mieć chorobę, którą można zmierzyć w momencie włączenia do badania, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1. Ponadto pacjenci muszą mieć miejsce choroby uznane za dostępne do biopsji przy zerowym lub minimalnym ryzyku dla pacjenta (w tym dzięki zastosowaniu wskazówek obrazowych). Jeśli istnieją wątpliwości dotyczące wykonalności biopsji, przed rejestracją należy skonsultować przypadek z radiologiem interwencyjnym lub odpowiednim oddziałem w ośrodku badawczym.
• Pacjenci muszą mieć wcześniejszą progresję lub nietolerancję co najmniej jednej linii leczenia systemowego zaawansowanego LMS. Terapia adjuwantowa zastosowana po resekcji prowadzącej do wyleczenia nie kwalifikuje się jako leczenie wcześniejsze. Nie ma górnego limitu liczby otrzymanych wcześniej terapii.
• Pacjenci muszą mieć >= 18 lat. Maciczny LMS dotyka starszych dorosłych i rzadko występuje u dzieci i młodzieży.
• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml (zmierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 28 dni) (mierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ml (mierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (mierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce (mierzone w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 51 ml/min, na podstawie 24-godzinnego badania moczu pod kątem klirensu kreatyniny lub oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (zmierzony w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Jeśli u pacjentów występują objawy przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]).
• Jeśli pacjenci mieli w przeszłości zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą być leczeni niewykrywalnym wiremią HCV (reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna dla kwasu rybonukleinowego [RNA] HCV).

• Pacjentki muszą być po menopauzie lub mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę LUB, w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i ponownie potwierdzony w dniu 1 przed rozpoczęciem leczenia.

  • Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

    • Brak miesiączki przez >= 1 rok po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
    • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
    • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
    • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki
    • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Pacjenci i ich partnerzy, jeśli są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków) w celu zapobiegania ciąża u badanej pacjentki lub partnera.
• Pacjenci muszą mieć możliwość połykania leków podawanych doustnie.
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić >= 16 tygodni.
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC) będą kwalifikować się, jeśli mają do pomocy bliskiego opiekuna lub przedstawiciela prawnego (LAR).
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym poddania się leczeniu oraz uczęszczania na zaplanowane wizyty i badania.
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) mogą zostać włączeni do tego badania, pod warunkiem, że: (a) przyjmują stabilny schemat wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) bez żadnych leków zabronionych w inny sposób przez ten protokół (np. interakcje lek-lek) oraz (b) nie wymagają jednoczesnego stosowania antybiotyków ani środków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania infekcjom oportunistycznym oraz (c) mają liczbę CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa w standardowych testach opartych na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem. Inni pacjenci z klinicznie istotną immunosupresją, np. pacjenci po przeszczepach narządów nie kwalifikują się. Jeśli potrzebne jest wyjaśnienie, można to omówić z monitorem medycznym.
• Pacjenci muszą mieć zapewniony temozolomid jako standardowy lek pielęgnacyjny.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni żadnymi inhibitorami polimerazy poli(adenozynodifosforanu [ADP]-rybozy) (PARP), w tym olaparybem, ani wcześniej nie byli leczeni dakarbazyną i (lub) temozolomidem.
• Pacjenci muszą wyzdrowieć po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. nie mogą wykazywać resztkowej toksyczności > stopnia 1 lub powyżej wartości wyjściowej), z wyłączeniem łysienia. Kwalifikują się pacjenci, u których występują endokrynopatie związane z wcześniejszą immunoterapią, ale które są kontrolowane za pomocą terapii zastępczej.
• Przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania musi upłynąć co najmniej 28 dni od ostatniej dawki ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (cytotoksycznego, biologicznego lub immunoterapeutycznego) lub radioterapii (z wyjątkiem promieniowania paliatywnego, w którym to przypadku obowiązuje 14-dniowy okres wymywania).
• Pacjenci nie mogli przechodzić poważnej operacji w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania i musieli wyzdrowieć po wszelkich skutkach jakiejkolwiek poważnej operacji, która miała miejsce > 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnego innego badanego środka.
• U pacjentek nie może być rozpoznany inny nowotwór złośliwy, chyba że są one leczone wyleczalnie i nie wykazują objawów choroby przez >= 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), jakiegokolwiek inny stan złośliwy uważany za powolny i mało prawdopodobne, aby wymagał aktywnego leczenia.
• Pacjenci nie mogą mieć zespołu mielodysplastycznego (MDS)/ostrej białaczki szpikowej (AML) ani wyników biopsji szpiku kostnego zgodnych z MDS i/lub AML.
• Pacjenci nie mogą mieć aktywnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ani choroby opon mózgowo-rdzeniowych w momencie rejestracji. Kwalifikują się pacjenci z historią takiej choroby, wcześniej leczeni z zamiarem wyleczenia (taki jak zabieg chirurgiczny lub radioterapia), u których nie nastąpiła progresja w kolejnych badaniach obrazowych, byli bezobjawowi klinicznie i nie otrzymywali ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 28 dni.
• Pacjenci nie mogą mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu lub TMZ lub jakiejkolwiek substancji pomocniczej jakiegokolwiek badanego produktu.
• Pacjenci muszą powstrzymać się od jednoczesnego stosowania znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny, inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem lub kobicystatem, indynawiru, sakwinawiru, nelfinawiru, boceprewiru, telaprewiru) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyny, erytromycyny, diltiazemu). , flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Pacjenci muszą powstrzymać się od jednoczesnego stosowania znanych silnych induktorów CYP3A (np. fenobarbitalu, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny i ziela dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcję, niekontrolowaną arytmię komorową, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległe zapalenie śródmiąższowe. obustronna choroba płuc w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT) lub choroba psychiczna, która ogranicza zgodność z wymaganiami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb jest inhibitorem PARP o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki olaparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona olaparybem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci nie mogą mieć zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Pacjenci nie mogli być zaangażowani w planowanie i/lub prowadzenie badania.