En fase II klinisk studie som evaluerer kombinasjonen av Olaparib og Temozolomid for behandling av avansert uterint leiomyosarkom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk dokumentert LMS av livmoropprinnelse. Patologigjennomgang og bekreftelse av diagnose vil skje på stedet der pasienten registreres i denne studien.
• Pasienter må ha lokalt avansert og uopererbar eller metastatisk sykdom.
• Pasienter må ha sykdom som kan måles ved studiestart i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 kriterier. I tillegg må pasienter ha et sykdomssted som anses tilgjengelig for biopsi uten eller med minimal risiko for pasienten (inkludert ved bruk av bildeveiledning). Hvis det er spørsmål angående gjennomførbarheten av biopsi, bør saken gjennomgås med intervensjonsradiologi eller riktig avdeling på studiestedet før registrering.
• Pasienter må tidligere ha hatt progresjon på, eller intoleranse overfor, minst én linje med systemisk terapi for avansert LMS. Adjuvant terapi gitt etter kurativ reseksjon vil ikke kvalifisere som tidligere behandling. Det er ingen øvre grense for antall tidligere behandlinger mottatt.
• Pasienter må være >= 18 år. Uterin LMS påvirker eldre voksne og forekommer sjelden hos barn og ungdom.
• Pasienter må demonstrere en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (uten transfusjon av pakkede røde blodlegemer i løpet av de siste 28 dagene) (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Blodplater >= 100 000/mcL (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 51 ml/min, basert på en 24-timers urintest for kreatininclearance eller estimert ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen (målt innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Hvis pasienter har tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv behandling hvis indisert. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]) er kvalifisert.
• Hvis pasienter har hatt hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon i anamnesen, må de behandles med upåviselig HCV-virusmengde (polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV-ribonukleinsyre [RNA]).

• Pasienter må være postmenopausale eller ha bevis for ikke-fertil status, ELLER, for kvinner i fertil alder, må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandlingen og bekreftet igjen på dag 1 før studiebehandlingen.

  • Postmenopausal er definert som:

    • Amenoréisk i >= 1 år etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
    • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
    • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden
    • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Pasienter og deres partnere, dersom de er seksuelt aktive og i fertil alder, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon gjennom hele perioden med studiebehandling og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) for å forhindre graviditet hos studiepasienten eller partneren.
• Pasienter må kunne svelge oralt administrert medisin.
• Pasienter må ha forventet levealder >= 16 uker.
• Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Pasienter med nedsatt beslutningsevne (IDMC) vil være kvalifisert hvis de har en nær omsorgsperson eller juridisk autorisert representant (LAR) tilgjengelig for å hjelpe dem.
• Pasienter må være villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert gjennomgå behandling og delta på planlagte besøk og undersøkelser.
• Pasienter med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) kan bli registrert i denne studien forutsatt: (a) de er på et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) uten medisiner som ellers er forbudt i henhold til denne protokollen (f. legemiddelinteraksjoner) og (b) krever ingen samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner og (c) har et CD4-tall over 250 celler/mcL og en uoppdagelig virusbelastning på standard polymerasekjedereaksjon (PCR)-baserte tester innen 1 måned etter oppstart av studiebehandling. Andre pasienter med klinisk signifikant immunsuppresjon, f.eks. organtransplanterte pasienter, er ikke kvalifisert. Hvis avklaring er nødvendig, kan dette diskuteres med medisinsk monitor.
• Pasienter må kunne få temozolomid som standardmedisin.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke ha hatt noen tidligere behandling med noen poly(adenosin difosfat[ADP]-ribose) polymerase (PARP) hemmere, inkludert olaparib, eller tidligere behandling med dakarbazin og/eller temozolomid.
• Pasienter må ha kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. at de kanskje ikke har gjenværende toksisitet > grad 1 eller høyere ved baseline), unntatt alopecia. Pasienter som har endokrinopatier assosiert med tidligere immunterapibehandling, men som kontrolleres med erstatningsterapi, er kvalifisert.
• Før oppstart av studiebehandling må det ha gått minst 28 dager fra siste dose systemisk anti-kreftbehandling (cytotoksisk, biologisk eller immunterapeutisk) eller strålebehandling (unntatt palliativ stråling, i så fall gjelder en 14-dagers utvasking).
• Pasienter må ikke ha gjennomgått større operasjoner innen 2 uker etter oppstart av studiebehandlingen og må ha kommet seg etter eventuelle effekter av større operasjoner som inntraff > 2 uker før studiebehandling startet.
• Pasienter må ikke få andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter må ikke ha blitt diagnostisert med en annen malignitet med mindre de er behandlet kurativt uten tegn på sykdom i >= 5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), evt. annen ondartet tilstand anses som indolent og vil sannsynligvis ikke kreve aktiv terapi.
• Pasienter må ikke ha myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller funn av benmargsbiopsier som samsvarer med MDS og/eller AML.
• Pasienter må ikke ha aktivt sentralnervesystem (CNS) eller leptomeningeal sykdom på tidspunktet for registrering. Pasienter med en historie med slik sykdom tidligere behandlet med kurativ hensikt (som med kirurgi eller stråling) som ikke har utviklet seg ved påfølgende bildebehandling, har vært klinisk asymptomatiske og ikke har fått systemiske kortikosteroider på minst 28 dager, er kvalifisert.
• Pasienter må ikke ha en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib eller TMZ eller noen av hjelpestoffene i noe studieprodukt.
• Pasienter må avstå fra samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere, CYP3A-inhibitorer, procim. flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden for sterke eller moderate CYP3A-hemmere før oppstart med olaparib er 2 uker. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Pasienter må avstå fra samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-induktorer (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (e, modg, boss, effin, effin). Den nødvendige utvaskingsperioden for sterke eller moderate CYP3A-induktorer før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Pasienter må ikke ha en ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning, eller psykiatrisk sykdom som ville begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi olaparib er en PARP-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med olaparib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med olaparib. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Pasienter må ikke ha gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Pasienter skal ikke ha vært involvert i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien.