Eine klinische Phase-II-Studie zur Bewertung der Kombination von Olaparib und Temozolomid zur Behandlung des fortgeschrittenen Uterus-Leiomyosarkoms

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch dokumentiertes LMS uterinen Ursprungs haben. Die pathologische Überprüfung und Bestätigung der Diagnose erfolgt an dem Standort, an dem der Patient in diese Studie aufgenommen wird.
• Die Patienten müssen eine lokal fortgeschrittene und inoperable oder metastasierte Erkrankung haben.
• Die Patienten müssen eine Erkrankung haben, die bei Studieneintritt gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 messbar ist. Darüber hinaus müssen die Patienten eine Krankheitsstelle haben, die für eine Biopsie ohne oder mit minimalem Risiko für den Patienten zugänglich ist (einschließlich durch die Verwendung von Bildführung). Wenn es Fragen zur Durchführbarkeit einer Biopsie gibt, sollte der Fall vor der Registrierung mit der interventionellen Radiologie oder der entsprechenden Abteilung am Studienzentrum überprüft werden.
• Die Patienten müssen zuvor eine Progression oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer systemischen Therapielinie für fortgeschrittenes LMS gehabt haben. Eine adjuvante Therapie nach kurativer Resektion gilt nicht als Vorbehandlung. Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der erhaltenen vorherigen Therapien.
• Die Patienten müssen >= 18 Jahre alt sein. Uterus-LMS betrifft ältere Erwachsene und tritt selten bei Kindern und Jugendlichen auf.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2 (Karnofsky >= 50 %) aufweisen
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten innerhalb der letzten 28 Tage) (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Blutplättchen >= 100.000/μl (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 51 ml/min, basierend auf einem 24-Stunden-Urintest für die Kreatinin-Clearance oder geschätzt unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Wenn Patienten Hinweise auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion haben, darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar sein. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) sind teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen mit einer nicht nachweisbaren HCV-Viruslast behandelt werden (die Polymerase-Kettenreaktion ist negativ für HCV-Ribonukleinsäure [RNA]).

• Die Patientinnen müssen postmenopausal sein oder nachweislich nicht gebärfähig sein, ODER bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 28 Tagen nach der Studienbehandlung ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest vorliegen und am Tag 1 vor der Studienbehandlung erneut bestätigt werden.

  • Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoisch für >= 1 Jahr nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
    • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
    • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menses vor > 1 Jahr
    • Chemotherapie-induzierte Menopause mit > 1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation
    • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Patienten und ihre Partner, sofern sie sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e zur Vorbeugung der kombinierten Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen Schwangerschaft bei der Studienpatientin oder Partnerin.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, oral verabreichte Medikamente zu schlucken.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung >= 16 Wochen haben.
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC) sind förderfähig, wenn ihnen eine enge Bezugsperson oder ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) zur Verfügung steht, um sie zu unterstützen.
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und Teilnahme an geplanten Besuchen und Untersuchungen.
• Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) können in diese Studie aufgenommen werden, vorausgesetzt: (a) Sie erhalten ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) ohne Medikamente, die ansonsten durch dieses Protokoll verboten sind (z. Arzneimittelwechselwirkungen) und (b) benötigen keine gleichzeitigen Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen und (c) haben eine CD4-Zellzahl über 250 Zellen/mcL und eine nicht nachweisbare Viruslast bei Standardtests auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR). innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Studienbehandlung. Andere Patienten mit klinisch signifikanter Immunsuppression, z. Organtransplantationspatienten sind nicht förderfähig. Bei Klärungsbedarf kann dies mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Temozolomid als Standardbehandlungsmedikation zu erhalten.

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen zuvor keine Behandlung mit Poly(adenosindiphosphat[ADP]-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren, einschließlich Olaparib, oder eine vorherige Behandlung mit Dacarbazin und/oder Temozolomid erhalten haben.
• Die Patienten müssen sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. dürfen keine Resttoxizitäten > Grad 1 oder über dem Ausgangswert aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie. Patienten mit Endokrinopathien im Zusammenhang mit einer vorherigen Immuntherapiebehandlung, die jedoch mit einer Ersatztherapie kontrolliert werden können, sind geeignet.
• Vor Beginn der Studienbehandlung müssen mindestens 28 Tage seit der letzten Dosis einer systemischen Krebsbehandlung (zytotoxisch, biologisch oder immuntherapeutisch) oder Strahlentherapie vergangen sein (außer bei palliativer Bestrahlung, in diesem Fall gilt eine 14-tägige Auswaschung).
• Die Patienten dürfen sich innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung keiner größeren Operation unterzogen haben und müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben, die > 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung aufgetreten sind.
• Die Patienten dürfen kein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Patienten dürfen nicht mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert worden sein, es sei denn, sie werden seit >= 5 Jahren ohne Anzeichen einer Erkrankung kurativ behandelt, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), alle andere maligne Erkrankung, die als indolent angesehen wird und wahrscheinlich keine aktive Therapie erfordert.
• Die Patienten dürfen kein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) oder Knochenmarkbiopsiebefunde haben, die mit MDS und/oder AML übereinstimmen.
• Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt der Einschreibung kein aktives Zentralnervensystem (ZNS) oder eine leptomeningeale Erkrankung haben. Patienten mit einer solchen Krankheit in der Anamnese, die zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden (z. B. mit Operation oder Bestrahlung), die bei der nachfolgenden Bildgebung keine Progression zeigten, klinisch asymptomatisch waren und mindestens 28 Tage lang keine systemischen Kortikosteroide erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.
• Die Patienten dürfen in der Vorgeschichte keine allergischen Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib oder TMZ oder einen der Hilfsstoffe eines Studienprodukts haben.
• Die Patienten müssen von der gleichzeitigen Anwendung bekannter starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mittelstarker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiathromycin) absehen , Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase für starke oder mittelstarke CYP3A-Inhibitoren vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Die Patienten müssen von der gleichzeitigen Anwendung bekannter starker CYP3A-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil) absehen. Die erforderliche Auswaschphase für starke oder mäßige CYP3A-Induktoren vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Die Patienten dürfen keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle Erkrankungen bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT) oder psychiatrische Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib ein PARP-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Die Patienten dürfen keine Magen-Darm-Erkrankungen haben, die die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen könnten.
• Die Patienten dürfen nicht an der Planung und/oder Durchführung der Studie beteiligt gewesen sein.