Een klinische fase II-studie ter evaluatie van de combinatie van olaparib en temozolomide voor de behandeling van gevorderd uterien leiomyosarcoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch gedocumenteerd LMS van uteriene oorsprong hebben. Pathologische beoordeling en bevestiging van de diagnose zullen plaatsvinden op de locatie waar de patiënt voor dit onderzoek is ingeschreven.
• Patiënten moeten een lokaal gevorderde en inoperabele of gemetastaseerde ziekte hebben.
• Patiënten moeten een ziekte hebben die meetbaar is bij aanvang van het onderzoek volgens de criteria van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1. Bovendien moeten patiënten een plaats van ziekte hebben die toegankelijk wordt geacht voor biopsie zonder of met een minimaal risico voor de patiënt (onder meer door het gebruik van beeldgeleiding). Als er vragen zijn over de haalbaarheid van een biopsie, moet de zaak vóór registratie worden beoordeeld met interventionele radiologie of de juiste afdeling op de onderzoekslocatie.
• Patiënten moeten eerdere progressie hebben gehad op, of intolerantie hebben gehad voor, ten minste één lijn van systemische therapie voor gevorderd LMS. Adjuvante therapie toegediend na curatieve resectie wordt niet aangemerkt als voorafgaande behandeling. Er is geen bovengrens voor het aantal eerdere ontvangen therapieën.
• Patiënten moeten >= 18 jaar oud zijn. Baarmoeder LMS treft oudere volwassenen en komt zelden voor bij kinderen en adolescenten.
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) van =< 2 (Karnofsky >= 50%) aantonen
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine >= 9 g/dL (zonder transfusie van verpakte rode bloedcellen in de afgelopen 28 dagen) (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 51 ml/min, gebaseerd op een 24-uurs urinetest voor creatinineklaring of geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Als patiënten aanwijzingen hebben voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]) komen in aanmerking.
• Als patiënten een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) hebben, moeten ze worden behandeld met een niet-detecteerbare HCV-virale belasting (polymerasekettingreactie is negatief voor HCV-ribonucleïnezuur [RNA]).

• Patiënten moeten postmenopauzaal zijn of bewijs hebben van niet-vruchtbare status, OF, voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 28 dagen na de studiebehandeling een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben en opnieuw bevestigd op dag 1 voorafgaand aan de studiebehandeling.

  • Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

    • Amenorroe gedurende >= 1 jaar na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
    • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
    • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
    • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
    • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Patiënten en hun partners, indien seksueel actief en in de vruchtbare leeftijd, moeten instemmen met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie gedurende de periode dat ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiegeneesmiddel(en) om te voorkomen zwangerschap bij de studiepatiënt of -partner.
• Patiënten moeten oraal toegediende medicatie kunnen doorslikken.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben >= 16 weken.
• Patiënten moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen. Patiënten met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) komen in aanmerking als ze een naaste verzorger of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) beschikbaar hebben om hen bij te staan.
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en het bijwonen van geplande bezoeken en onderzoeken.
• Patiënten met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen in dit onderzoek worden opgenomen, op voorwaarde dat: (a) ze een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) volgen en geen medicatie gebruiken die anderszins verboden is door dit protocol (bijv. geneesmiddel-geneesmiddelinteracties) en (b) geen gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen nodig hebben voor de preventie van opportunistische infecties en (c) een CD4-telling hebben van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare virale lading op standaard polymerasekettingreactie (PCR)-gebaseerde tests binnen 1 maand na aanvang van de studiebehandeling. Andere patiënten met klinisch significante immunosuppressie, b.v. orgaantransplantatiepatiënten komen niet in aanmerking. Indien verduidelijking nodig is, kan dit worden besproken met de medisch monitor.
• Patiënten moeten temozolomide kunnen krijgen als standaardmedicatie.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met poly(adenosinedifosfaat[ADP]-ribose)polymerase (PARP)-remmers, waaronder olaparib, of eerder zijn behandeld met dacarbazine en/of temozolomide.
• Patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. mogen geen resttoxiciteit > graad 1 of hoger dan de uitgangswaarde hebben), met uitzondering van alopecia. Patiënten met endocrinopathieën die verband houden met een eerdere behandeling met immunotherapie, maar die onder controle zijn met vervangende therapie, komen in aanmerking.
• Voorafgaand aan de start van de studiebehandeling moeten er ten minste 28 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis systemische antikankerbehandeling (cytotoxisch, biologisch of immunotherapeutisch) of bestralingstherapie (behalve voor palliatieve bestraling, in welk geval een wash-out van 14 dagen van toepassing is).
• Patiënten mogen geen grote operatie hebben ondergaan binnen 2 weken na het starten van de studiebehandeling en moeten hersteld zijn van eventuele effecten van een grote operatie die plaatsvond > 2 weken voor het starten van de studiebehandeling.
• Patiënten mogen geen ander onderzoeksmiddel krijgen.
• Patiënten mogen niet gediagnosticeerd zijn met een andere maligniteit tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende >= 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de cervix, ductaal carcinoom in situ (DCIS), andere kwaadaardige aandoening die als indolent wordt beschouwd en waarvoor waarschijnlijk geen actieve therapie nodig is.
• Patiënten mogen geen myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of beenmergbiopsiebevindingen hebben die consistent zijn met MDS en/of AML.
• Patiënten mogen op het moment van inschrijving geen actief centraal zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale ziekte hebben. Patiënten met een voorgeschiedenis van een dergelijke ziekte die eerder curatief zijn behandeld (zoals met een operatie of bestraling) en die geen progressie hebben vertoond bij daaropvolgende beeldvorming, klinisch asymptomatisch zijn en gedurende ten minste 28 dagen geen systemische corticosteroïden hebben gekregen, komen in aanmerking.
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib of TMZ of een van de hulpstoffen van enig onderzoeksproduct.
• Patiënten moeten afzien van gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem). , fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voor sterke of matige CYP3A-remmers voordat met olaparib wordt begonnen, is 2 weken. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product.
• Patiënten moeten afzien van gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-inductoren (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voor sterke of matige CYP3A-inductoren voordat met olaparib wordt begonnen, is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, vena cava superior syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan, of psychiatrische ziekte die de naleving van de studievereisten zou beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat olaparib een PARP-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met olaparib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met olaparib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Patiënten mogen geen gastro-intestinale stoornissen hebben die de absorptie van de onderzoeksmedicatie kunnen verstoren.
• Patiënten mogen niet betrokken zijn geweest bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek.