Fázisú klinikai vizsgálat az olaparib és a temozolomid kombinációjának értékelésére az előrehaladott méh leiomyosarcoma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag dokumentált méh eredetű LMS-sel kell rendelkezniük. A patológiai áttekintés és a diagnózis megerősítése azon a helyen történik, ahol a beteget bevonják ebbe a vizsgálatba.
• A betegeknek lokálisan előrehaladott és nem reszekálható vagy áttétes betegségben kell szenvedniük.
• A betegeknek olyan betegségben kell szenvedniük, amely a vizsgálatba való belépéskor mérhető a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziójának kritériumai szerint. Ezenkívül a betegeknek rendelkezniük kell egy biopszia számára hozzáférhetőnek ítélt betegség helyével, amely nem vagy minimális kockázatot jelent a páciens számára (beleértve a képi útmutatást is). Ha kérdések merülnek fel a biopszia megvalósíthatóságával kapcsolatban, az esetet az intervenciós radiológián vagy a vizsgálati hely megfelelő osztályán kell megvizsgálni a regisztráció előtt.
• A betegeknek az előrehaladott LMS legalább egy szisztémás terápiájában előrehaladott állapotban vagy intoleranciában kell lenniük. A kuratív reszekció után alkalmazott adjuváns terápia nem minősül előzetes kezelésnek. A korábban kapott terápiák számának nincs felső határa.
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük. A méh LMS az idősebb felnőtteket érinti, és ritkán fordul elő gyermekeknél és serdülőknél.
• A betegeknek igazolniuk kell, hogy az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza (PS) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (tömött vörösvértestek transzfúziója nélkül az elmúlt 28 napban) (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese az intézményi ULN-nek (a vizsgálati kezelés beadása előtt 14 napon belül mérve)
• Glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 51 ml/perc, a kreatinin-clearance 24 órás vizeletvizsgálata alapján, vagy a Cockcroft-Gault egyenlet alapján becsülve (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 14 napon belül mérve)
• Ha a betegeknél krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek nem kell kimutathatónak lennie szuppresszív kezelés során, ha ez indokolt. Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a definíció szerint a hepatitis B magantitest jelenléte és a hepatitis B felszíni antigén [HBsAg] hiánya) jelentkezik.
• Ha a betegek anamnézisében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, akkor nem észlelhető HCV vírusterheléssel kell kezelni őket (a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra [RNS]).

• A betegeknek posztmenopauzálisnak kell lenniük, vagy nem fogamzóképes státusszal kell rendelkezniük, VAGY fogamzóképes korú nők esetében negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és a vizsgálati kezelést megelőző 1. napon ismét meg kell erősíteni.

  • A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

    • Amenorrhoeás több mint 1 évig az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
    • A luteinizáló hormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) szintje a posztmenopauzás tartományban 50 év alatti nőknél
    • Sugárzás okozta petefészek-eltávolítás az utolsó menstruációval > 1 éve
    • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
    • Sebészeti sterilizálás (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
• A betegeknek és partnereiknek, ha szexuálisan aktívak és fogamzóképes korúak, bele kell egyeznie két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinációs alkalmazásába a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagját követően 3 hónapig a megelőzés érdekében. a vizsgált beteg vagy partner terhessége.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orálisan beadott gyógyszer lenyelésére.
• A betegek várható élettartamának >= 16 hétnek kell lennie.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lenniük aláírni. A csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) betegek akkor jogosultak erre, ha közeli gondozójuk vagy törvényes képviselőjük (LAR) áll rendelkezésére, hogy segítsen nekik.
• A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett viziteken és vizsgálatokon való részvételt.
• Humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek bevonhatók ebbe a vizsgálatba, feltéve, hogy: (a) stabil, nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART) részesülnek anélkül, hogy a jelen protokoll által egyébként tiltott gyógyszert (pl. gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások) és (b) nem igényelnek egyidejű antibiotikumot vagy gombaellenes szert az opportunista fertőzések megelőzésére, és (c) CD4-számuk meghaladja a 250 sejt/mcL-t, és a vírusterhelés kimutathatatlan a standard polimeráz láncreakció (PCR) alapú teszteken a vizsgálati kezelés megkezdését követő 1 hónapon belül. Más, klinikailag jelentős immunszuppresszióban szenvedő betegek, pl. szervátültetett betegek, nem jogosultak. Ha pontosításra van szükség, ezt meg lehet beszélni az orvosi monitorral.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy a temozolomidot standard ápolási gyógyszerként kapják.

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem részesülhetnek korábban semmilyen poli(adenozin-difoszfát[ADP]-ribóz) polimeráz (PARP) gátlóval, beleértve az olaparibt, és nem részesültek dakarbazin- és/vagy temozolomid-kezelésben.
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz nem lehetnek 1. fokozatú vagy magasabb fokú reziduális toxicitásuk), kivéve az alopeciát. Azok a betegek, akiknél korábbi immunterápiás kezeléssel összefüggő, de helyettesítő terápiával kontrollált endokrinopátiában szenvednek.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 28 napnak el kell telnie a szisztémás rákellenes kezelés (citotoxikus, biológiai vagy immunterápiás) vagy sugárterápia utolsó adagjától (kivéve a palliatív sugárzást, amely esetben 14 napos kimosás érvényes).
• A betegeknek a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül nem szabad átesniük jelentős műtéten, és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt több mint 2 héttel fel kellett gyógyulniuk a nagyobb műtétek következményeiből.
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert.
• A betegeknél nem diagnosztizáltak más rosszindulatú daganatot, kivéve, ha több mint 5 évig gyógyító kezelésben részesültek betegségre utaló jelek nélkül, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák, in situ duktális karcinóma (DCIS), bármely egyéb rosszindulatú állapot, amelyet indolensnak tartanak, és nem valószínű, hogy aktív kezelést igényelnének.
• A betegeknek nem lehetnek myelodysplasiás szindrómában (MDS)/akut myeloid leukémiában (AML) vagy csontvelő-biopsziás leletek, amelyek megfelelnek MDS-nek és/vagy AML-nek.
• A beiratkozáskor a betegeknek nem lehet aktív központi idegrendszeri (CNS) vagy leptomeningeális betegségük. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében ilyen betegség szerepel, korábban gyógyító szándékkal (például műtéttel vagy sugárkezeléssel) kezeltek, és amelyek a későbbi képalkotás során nem fejlődtek ki, klinikailag tünetmentesek voltak, és legalább 28 napig nem kaptak szisztémás kortikoszteroidokat.
• A betegeknél nem fordulhat elő olyan allergiás reakció, amely az olaparibhoz vagy a TMZ-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálati készítmény bármely segédanyagának tulajdonítható.
• A betegeknek tartózkodniuk kell az ismert erős CYP3A-gátlók (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók, diltitromicin, diltitromicin, diproflerythromycin, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir , flukonazol, verapamil). Erős vagy mérsékelt CYP3A-gátlók esetén az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• A betegeknek tartózkodniuk kell az ismert erős CYP3A induktorok (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. Erős vagy mérsékelt CYP3A-induktorok esetén az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
• A betegeknek nem lehetnek kontrollálatlan interkurrens betegségei, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a kontrollálatlan kamrai aritmiát, a közelmúltban (3 hónapon belül) átesett szívizominfarktust, a kontrollálatlan súlyos görcsrohamos rendellenességet, az instabil gerincvelő kompressziót, a vena cava superior szindrómát, a kiterjedt intersticiálist. kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású komputertomográfiás (HRCT) vizsgálaton, vagy olyan pszichiátriai betegség, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az olaparib PARP-gátló, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya olaparib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát olaparibbal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• A betegeknek nem lehetnek olyan gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
• A betegek nem vehettek részt a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában.