Un essai clinique de phase II évaluant l'association d'olaparib et de témozolomide pour le traitement du léiomyosarcome utérin avancé

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un LMS d'origine utérine histologiquement documenté. L'examen de la pathologie et la confirmation du diagnostic auront lieu sur le site inscrivant le patient à cette étude.
• Les patients doivent avoir une maladie localement avancée et non résécable ou métastatique.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable à l'entrée dans l'étude selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version 1.1. De plus, les patients doivent avoir un site de la maladie jugé accessible pour la biopsie sans risque ou avec un risque minimal pour le patient (y compris grâce à l'utilisation du guidage par image). S'il y a des questions concernant la faisabilité de la biopsie, le cas doit être examiné avec la radiologie interventionnelle ou le service approprié sur le site de l'étude avant l'inscription.
• Les patients doivent avoir eu une progression antérieure ou une intolérance à au moins une ligne de traitement systémique pour le LMS avancé. Un traitement adjuvant administré après une résection curative ne sera pas considéré comme un traitement antérieur. Il n'y a pas de limite supérieure au nombre de traitements antérieurs reçus.
• Les patients doivent être >= 18 ans. Le LMS utérin affecte les adultes plus âgés et est rarement rencontré chez les enfants et les adolescents.
• Les patients doivent démontrer un indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL (mesuré dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Hémoglobine > 9 g/dL (sans transfusion de concentré de globules rouges au cours des 28 derniers jours) (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Plaquettes > 100 000/mcL (mesurées dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle (mesurée dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) > 51 mL/min, basé sur un test d'urine de 24 heures pour la clairance de la créatinine ou estimé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault (mesuré dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Si les patients présentent des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, le cas échéant. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) sont éligibles.
• Si les patients ont des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), ils doivent être traités avec une charge virale indétectable du VHC (la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique [ARN] du VHC).

• Les patientes doivent être ménopausées ou présenter des preuves de non-procréation, OU, pour les femmes en âge de procréer, doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement de l'étude et confirmé à nouveau le jour 1 avant le traitement de l'étude.

  • La post-ménopause est définie comme :

    • Aménorrhée depuis >= 1 an après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes
    • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage postménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
    • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an
    • Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
    • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les patients et leurs partenaires, s'ils sont sexuellement actifs et en âge de procréer, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces en association tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude pour prévenir grossesse chez la patiente ou le partenaire de l'étude.
• Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments administrés par voie orale.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie >= 16 semaines.
• Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document écrit de consentement éclairé. Les patients dont la capacité de décision est altérée (IDMC) seront éligibles s'ils ont un soignant proche ou un représentant légal (LAR) disponible pour les aider.
• Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris suivre un traitement et assister aux visites et examens programmés.
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent être inscrits à cette étude à condition : (a) qu'ils suivent un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) sans aucun médicament autrement interdit par ce protocole (par ex. interactions médicamenteuses) et (b) ne nécessitent pas d'antibiotiques ou d'antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes et (c) ont un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale indétectable sur les tests standard basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR) dans le mois suivant le début du traitement à l'étude. D'autres patients présentant une immunosuppression cliniquement significative, par ex. les patients transplantés d'organes, ne sont pas éligibles. Si une clarification est nécessaire, cela peut être discuté avec le moniteur médical.
• Les patients doivent pouvoir recevoir le témozolomide comme traitement standard.

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent avoir eu aucun traitement antérieur avec des inhibiteurs de la poly(adénosine diphosphate [ADP]-ribose) polymérase (PARP), y compris l'olaparib, ou un traitement antérieur avec la dacarbazine et/ou le témozolomide.
• Les patients doivent s'être remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire ne pas avoir de toxicités résiduelles > grade 1 ou au-dessus de la ligne de base), à ​​l'exclusion de l'alopécie. Les patients qui ont des endocrinopathies associées à un traitement antérieur par immunothérapie mais qui sont contrôlés par une thérapie de remplacement sont éligibles.
• Avant de commencer le traitement de l'étude, au moins 28 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de traitement anticancéreux systémique (cytotoxique, biologique ou immunothérapeutique) ou de radiothérapie (sauf pour la radiothérapie palliative, auquel cas un sevrage de 14 jours s'applique).
• Les patients ne doivent pas avoir subi d'intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et doivent avoir récupéré de tout effet de toute intervention chirurgicale majeure survenue > 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Les patients ne doivent recevoir aucun autre agent expérimental.
• Les patientes ne doivent pas avoir reçu de diagnostic d'une autre tumeur maligne à moins d'avoir été traitées curativement sans signe de maladie pendant >= 5 ans, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), tout autre affection maligne considérée comme indolente et peu susceptible de nécessiter un traitement actif.
• Les patients ne doivent pas présenter de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou de résultats de biopsie de la moelle osseuse compatibles avec un SMD et/ou une LAM.
• Les patients ne doivent pas avoir de système nerveux central (SNC) actif ou de maladie leptoméningée au moment de l'inscription. Les patients ayant des antécédents d'une telle maladie précédemment traités avec une intention curative (par exemple par chirurgie ou radiothérapie) qui n'ont pas progressé lors d'une imagerie ultérieure, ont été cliniquement asymptomatiques et n'ont pas reçu de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 28 jours, sont éligibles.
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib ou au TMZ ou à l'un des excipients de tout produit à l'étude.
• Les patients doivent s'abstenir d'utiliser simultanément des inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par exemple, l'itraconazole, la télithromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir, le télaprévir) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem). , fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise pour les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A avant le début de l'olaparib est de 2 semaines. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Les patients doivent s'abstenir d'utiliser simultanément des inducteurs puissants connus du CYP3A (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise pour les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Les patients ne doivent pas avoir de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale lors d'une tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) ou maladie psychiatrique qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib est un inhibiteur de PARP avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'olaparib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'olaparib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les patients ne doivent pas avoir de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Les patients ne doivent pas avoir été impliqués dans la planification et/ou la conduite de l'étude.