En klinisk fas II-studie som utvärderar kombinationen av Olaparib och Temozolomide för behandling av avancerad uterin leiomyosarkom

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt dokumenterade LMS av livmoderursprung. Patologisk granskning och bekräftelse av diagnos kommer att ske på den plats där patienten registreras i denna studie.
• Patienter måste ha lokalt avancerad och icke-opererbar eller metastaserande sjukdom.
• Patienter måste ha sjukdom som är mätbar vid studiestart enligt kriterier för responsevaluering i solida tumörer (RECIST) version 1.1. Dessutom måste patienter ha ett sjukdomsställe som anses vara tillgängligt för biopsi utan eller med minimal risk för patienten (inklusive genom användning av bildvägledning). Om det finns frågor om genomförbarheten av biopsi bör ärendet ses över med interventionsröntgen eller lämplig avdelning på studieplatsen innan registrering.
• Patienterna måste tidigare ha haft progression eller intolerans mot minst en linje av systemisk behandling för avancerad LMS. Adjuvant terapi som ges efter kurativ resektion kommer inte att kvalificeras som tidigare behandling. Det finns ingen övre gräns för antalet tidigare mottagna terapier.
• Patienterna måste vara >= 18 år gamla. Uterin LMS drabbar äldre vuxna och förekommer sällan hos barn och ungdomar.
• Patienterna måste visa en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolut neutrofilantal >= 1 500/mcL (mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (utan transfusion av packade röda blodkroppar under de senaste 28 dagarna) (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 51 ml/min, baserat på ett 24-timmars urintest för kreatininclearance eller uppskattat med Cockcroft-Gaults ekvation (mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Om patienter har tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi om indicerat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av hepatit B-ytantigen [HBsAg]) är berättigade.
• Om patienter har en historia av infektion med hepatit C-virus (HCV) måste de behandlas med odetekterbar HCV-virusmängd (polymeraskedjereaktion är negativ för HCV-ribonukleinsyra [RNA]).

• Patienter måste vara postmenopausala eller ha tecken på icke-fertil status, ELLER, för kvinnor i fertil ålder, måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftas igen på dag 1 före studiebehandlingen.

  • Postmenopausal definieras som:

    • Amenorroisk i >= 1 år efter avslutad exogen hormonbehandling
    • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
    • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för > 1 år sedan
    • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1 års intervall sedan senaste mens
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Patienter och deras partner måste, om de är sexuellt aktiva och i fertil ålder, samtycka till användningen av två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination under hela studieperioden och under 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet för att förhindra graviditet hos studiepatienten eller partnern.
• Patienter måste kunna svälja oralt administrerat läkemedel.
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd >= 16 veckor.
• Patienter måste kunna förstå och vara villiga att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Patienter med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) kommer att vara berättigade om de har en nära vårdgivare eller juridiskt auktoriserad representant (LAR) tillgänglig för att hjälpa dem.
• Patienter måste vara villiga och kunna följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och närvara vid schemalagda besök och undersökningar.
• Patienter med infektion med humant immunbristvirus (HIV) kan inkluderas i denna studie under förutsättning att: (a) de är på en stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART) utan mediciner som annars är förbjudna enligt detta protokoll (t.ex. läkemedelsinteraktioner) och (b) kräver inga samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner och (c) har ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar virusmängd på standardpolymeraskedjereaktions (PCR)-baserade tester inom 1 månad efter påbörjad studiebehandling. Andra patienter med kliniskt signifikant immunsuppression, t.ex. organtransplanterade patienter, inte är berättigade. Om förtydligande behövs kan detta diskuteras med medicinsk monitor.
• Patienter måste kunna få temozolomid som standardmedicinering.

Exklusions kriterier:

• Patienter får inte ha haft någon tidigare behandling med några poly(adenosin-difosfat[ADP]-ribos)-polymeras (PARP)-hämmare, inklusive olaparib, eller tidigare behandling med dakarbazin och/eller temozolomid.
• Patienterna måste ha återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (dvs. de får inte ha kvarvarande toxiciteter > grad 1 eller högre vid baslinjen), exklusive alopeci. Patienter som har endokrinopatier associerade med tidigare immunterapibehandling men som kontrolleras med ersättningsterapi är berättigade.
• Innan studiebehandling påbörjas måste minst 28 dagar ha förflutit från den sista dosen av systemisk anti-cancerbehandling (cytotoxisk, biologisk eller immunoterapeutisk) eller strålbehandling (förutom palliativ strålning, i vilket fall en 14-dagars tvättning gäller).
• Patienterna får inte ha genomgått en större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och måste ha återhämtat sig från alla effekter av någon större operation som inträffade > 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades.
• Patienter får inte få något annat prövningsmedel.
• Patienter får inte ha diagnostiserats med en annan malignitet såvida de inte behandlats kurativt utan tecken på sjukdom i >= 5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), eventuellt annat malignt tillstånd som anses indolent och sannolikt inte kräver aktiv terapi.
• Patienter får inte ha myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) eller fynd från benmärgsbiopsi som överensstämmer med MDS och/eller AML.
• Patienter får inte ha aktivt centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal sjukdom vid tidpunkten för inskrivningen. Patienter med en historia av sådan sjukdom som tidigare behandlats med kurativ avsikt (såsom med kirurgi eller strålning) som inte har utvecklats vid efterföljande bildbehandling, har varit kliniskt asymtomatiska och inte har fått systemiska kortikosteroider på minst 28 dagar, är berättigade.
• Patienter får inte ha en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som olaparib eller TMZ eller något av hjälpämnena i någon studieprodukt.
• Patienter måste avstå från samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare boostade med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, telaprevir) eller måttlig CYP3A-hämmare CYP, procim, CY, procim, cin. flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden för starka eller måttliga CYP3A-hämmare före start av olaparib är 2 veckor. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Patienter måste avstå från samtidig användning av kända starka CYP3A-inducerare (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (e, modg, boss, effin, e. Den nödvändiga tvättperioden för starka eller måttliga CYP3A-inducerare innan olaparib påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Patienter får inte ha en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) eller psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom olaparib är en PARP-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med olaparib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med olaparib. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Patienter får inte ha gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studieläkemedlet.
• Patienterna får inte ha varit delaktiga i planeringen och/eller genomförandet av studien.