Uno studio clinico di fase II che valuta la combinazione di olaparib e temozolomide per il trattamento del leiomiosarcoma uterino avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un LMS di origine uterina documentato istologicamente. La revisione della patologia e la conferma della diagnosi avverranno presso il sito che arruola il paziente in questo studio.
• I pazienti devono avere una malattia localmente avanzata e non resecabile o metastatica.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile all'ingresso nello studio secondo i criteri della versione 1.1 dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST). Inoltre, i pazienti devono avere un sito di malattia ritenuto accessibile per la biopsia a rischio minimo o nullo per il paziente (anche attraverso l'uso della guida per immagini). Se ci sono domande riguardanti la fattibilità della biopsia, il caso dovrebbe essere rivisto con la radiologia interventistica o il dipartimento appropriato presso il sito dello studio prima della registrazione.
• I pazienti devono aver avuto una precedente progressione o intolleranza ad almeno una linea di terapia sistemica per LMS avanzato. La terapia adiuvante somministrata dopo resezione curativa non sarà qualificata come trattamento precedente. Non esiste un limite massimo al numero di terapie precedenti ricevute.
• I pazienti devono avere >= 18 anni di età. La LMS uterina colpisce gli adulti più anziani e si riscontra raramente nei bambini e negli adolescenti.
• I pazienti devono dimostrare un performance status (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL (senza trasfusione di globuli rossi concentrati negli ultimi 28 giorni) (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/mcL (misurate entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (misurato entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale (misurato entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 51 ml/min, basata su un test delle urine delle 24 ore per la clearance della creatinina o stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Se i pazienti hanno evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]).
• Se i pazienti hanno una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV), devono essere trattati con carica virale HCV non rilevabile (la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico [RNA] dell'HCV).

• Le pazienti devono essere in postmenopausa o avere evidenza di non stato fertile, OPPURE, per le donne in età fertile, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato nuovamente il giorno 1 prima del trattamento in studio.

  • La postmenopausa è definita come:

    • Amenorroica per>= 1 anno dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni
    • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
    • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• I pazienti e i loro partner, se sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio per prevenire gravidanza nel paziente o nel partner dello studio.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci somministrati per via orale.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita >= 16 settimane.
• I pazienti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto. I pazienti con ridotta capacità decisionale (IDMC) saranno ammissibili se hanno un caregiver stretto o un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) disponibile per assisterli.
• I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e la partecipazione a visite ed esami programmati.
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono essere arruolati in questo studio a condizione che: (a) siano in regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) senza farmaci altrimenti proibiti da questo protocollo (ad es. interazioni farmaco-farmaco) e (b) non richiedono antibiotici o antimicotici concomitanti per la prevenzione di infezioni opportunistiche e (c) hanno una conta di CD4 superiore a 250 cell/mcL e una carica virale non rilevabile ai test standard basati sulla reazione a catena della polimerasi (PCR) entro 1 mese dall'inizio del trattamento in studio. Altri pazienti con immunosoppressione clinicamente significativa, ad es. pazienti sottoposti a trapianto d'organo, non sono ammissibili. Se sono necessari chiarimenti, questo può essere discusso con il monitor medico.
• I pazienti devono essere in grado di ricevere temozolomide come farmaco standard per la cura.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono essere stati sottoposti a precedente trattamento con alcun inibitore della poli(adenosina difosfato[ADP]-ribosio) polimerasi (PARP), incluso olaparib, o precedente trattamento con dacarbazina e/o temozolomide.
• I pazienti devono essersi ripresi dagli eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, non possono avere tossicità residue > grado 1 o superiore al basale), esclusa l'alopecia. Sono ammissibili i pazienti che hanno endocrinopatie associate a un precedente trattamento immunoterapico ma che sono controllate con terapia sostitutiva.
• Prima di iniziare il trattamento in studio, devono essere trascorsi almeno 28 giorni dall'ultima dose di trattamento antitumorale sistemico (citotossico, biologico o immunoterapico) o radioterapia (ad eccezione delle radiazioni palliative, nel qual caso si applica un periodo di sospensione di 14 giorni).
• I pazienti non devono essere stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore verificatosi > 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I pazienti non devono ricevere altri agenti sperimentali.
• I pazienti non devono essere stati diagnosticati con un altro tumore maligno a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per >= 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), qualsiasi altra condizione maligna considerata indolente ed improbabile che richieda una terapia attiva.
• I pazienti non devono presentare sintomi di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) o reperti bioptici del midollo osseo compatibili con MDS e/o AML.
• I pazienti non devono avere un sistema nervoso centrale (SNC) attivo o una malattia leptomeningea al momento dell'arruolamento. Sono ammissibili i pazienti con una storia di tale malattia precedentemente trattata con intento curativo (come con intervento chirurgico o radioterapia) che non sono progrediti all'imaging successivo, sono stati clinicamente asintomatici e non hanno ricevuto corticosteroidi sistemici per almeno 28 giorni.
• I pazienti non devono avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib o TMZ o ad uno qualsiasi degli eccipienti di qualsiasi prodotto in studio.
• I pazienti devono astenersi dall'uso concomitante di inibitori potenti noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem , fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto per inibitori forti o moderati del CYP3A prima di iniziare olaparib è di 2 settimane. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• I pazienti devono astenersi dall'uso concomitante di induttori forti noti del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto per gli induttori forti o moderati del CYP3A prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• I pazienti non devono avere una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, aritmia ventricolare non controllata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o malattia psichiatrica che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib è un inibitore di PARP con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti non devono avere disturbi gastrointestinali che possano interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• I pazienti non devono essere stati coinvolti nella pianificazione e/o nella conduzione dello studio.