Um ensaio clínico de fase II avaliando a combinação de olaparibe e temozolomida para o tratamento de leiomiossarcoma uterino avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter LMS documentado histologicamente de origem uterina. A revisão da patologia e a confirmação do diagnóstico ocorrerão no local de inscrição do paciente neste estudo.
• Os pacientes devem ter doença localmente avançada e irressecável ou metastática.
• Os pacientes devem ter uma doença mensurável na entrada no estudo de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Além disso, os pacientes devem ter um local da doença considerado acessível para biópsia sem risco ou risco mínimo para o paciente (inclusive por meio do uso de orientação por imagem). Se houver dúvidas sobre a viabilidade da biópsia, o caso deve ser analisado pela radiologia intervencionista ou pelo departamento apropriado no local do estudo antes do registro.
• Os pacientes devem ter tido progressão anterior ou intolerância a pelo menos uma linha de terapia sistêmica para LMS avançado. A terapia adjuvante administrada após a ressecção curativa não se qualificará como tratamento prévio. Não há limite máximo para o número de terapias anteriores recebidas.
• Os pacientes devem ter >= 18 anos de idade. O LMS uterino afeta adultos mais velhos e raramente é encontrado em crianças e adolescentes.
• Os pacientes devem demonstrar um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (medida 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (sem transfusão de concentrado de hemácias nos últimos 28 dias) (medida em 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (medidas 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (medido 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional (medido 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Taxa de filtração glomerular (GFR) >= 51 mL/min, com base em um teste de urina de 24 horas para depuração de creatinina ou estimada usando a equação de Cockcroft-Gault (medida 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Se os pacientes tiverem evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo nuclear de hepatite B e ausência de antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg]) são elegíveis.
• Se os pacientes tiverem histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), eles devem ser tratados com carga viral indetectável do HCV (a reação em cadeia da polimerase é negativa para o ácido ribonucléico [RNA] do HCV).

• As pacientes devem estar na pós-menopausa ou ter evidência de estado não fértil, OU, para mulheres com potencial para engravidar, devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado novamente no dia 1 antes do tratamento do estudo.

  • A pós-menopausa é definida como:

    • Amenorreica por >= 1 ano após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos
    • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
    • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás
    • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação
    • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Os pacientes e seus parceiros, se sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação durante o período de tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo para prevenir gravidez no paciente ou parceiro do estudo.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir a medicação administrada por via oral.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida >= 16 semanas.
• Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito. Pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicada (IDMC) serão elegíveis se tiverem um cuidador próximo ou representante legalmente autorizado (LAR) disponível para ajudá-los.
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o período do estudo, incluindo tratamento e comparecimento a consultas e exames agendados.
• Os pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem ser incluídos neste estudo desde que: (a) estejam em um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) sem medicamentos proibidos por este protocolo (por exemplo, interações medicamentosas) e (b) não requerem antibióticos ou antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas e (c) têm uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral indetectável em testes padrão baseados em reação em cadeia da polimerase (PCR) dentro de 1 mês após o início do tratamento do estudo. Outros pacientes com imunossupressão clinicamente significativa, por ex. pacientes transplantados de órgãos, não são elegíveis. Se for necessário esclarecimento, isso pode ser discutido com o monitor médico.
• Os pacientes devem poder receber a temozolomida como padrão de tratamento.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter feito nenhum tratamento anterior com nenhum inibidor da poli(adenosina difosfato [ADP]-ribose) polimerase (PARP), incluindo olaparibe, ou tratamento anterior com dacarbazina e/ou temozolomida.
• Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, não podem ter toxicidades residuais > grau 1 ou acima da linha de base), excluindo alopecia. Pacientes com endocrinopatias associadas a tratamento prévio de imunoterapia, mas controladas com terapia de reposição, são elegíveis.
• Antes de iniciar o tratamento do estudo, pelo menos 28 dias devem ter decorrido desde a última dose de tratamento anti-câncer sistêmico (citotóxico, biológico ou imunoterapêutico) ou radioterapia (exceto para radiação paliativa, caso em que se aplica uma pausa de 14 dias).
• Os pacientes não devem ter passado por cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte que tenha ocorrido > 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Os pacientes não devem estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Os pacientes não devem ter sido diagnosticados com outra malignidade, a menos que tratados curativamente sem evidência de doença por >= 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), qualquer outra condição maligna considerada indolente e improvável de requerer terapia ativa.
• Os pacientes não devem ter síndrome mielodisplásica (MDS)/leucemia mielóide aguda (AML) ou achados de biópsia de medula óssea consistentes com MDS e/ou AML.
• Os pacientes não devem ter sistema nervoso central (SNC) ativo ou doença leptomeníngea no momento da inscrição. Pacientes com histórico dessa doença previamente tratados com intenção curativa (como com cirurgia ou radiação) que não progrediram em exames de imagem subsequentes, foram clinicamente assintomáticos e não receberam corticosteroides sistêmicos por pelo menos 28 dias.
• Os pacientes não devem ter histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao olaparibe ou TMZ ou a qualquer um dos excipientes de qualquer produto do estudo.
• Os pacientes devem evitar o uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potencializados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem , fluconazol, verapamil). O período de washout necessário para inibidores fortes ou moderados do CYP3A antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Os pacientes devem evitar o uso concomitante de indutores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, modafinil). O período de washout necessário para indutores fortes ou moderados de CYP3A antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Os pacientes não devem ter uma doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, extensa doença pulmonar bilateral na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) ou doença psiquiátrica que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o olaparibe é um inibidor de PARP com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com olaparibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com olaparibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Os pacientes não devem ter distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Os pacientes não devem ter tido envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo.