Клинические испытания фазы II по оценке комбинации олапариба и темозоломида для лечения распространенной лейомиосаркомы матки

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную лейомиосаркому маточного происхождения. Патологоанатомический обзор и подтверждение диагноза будет происходить в том же учреждении, где пациент будет участвовать в этом исследовании.
• У пациентов должно быть местно-распространенное и нерезектабельное или метастатическое заболевание.
• Пациенты должны иметь заболевание, которое поддается измерению при включении в исследование в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Кроме того, у пациентов должен быть очаг заболевания, который считается доступным для биопсии с нулевым или минимальным риском для пациента (в том числе за счет использования визуального контроля). Если есть вопросы относительно возможности проведения биопсии, то перед постановкой на учет следует рассмотреть вопрос в интервенционной радиологии или в соответствующем отделении исследовательского центра.
• У пациентов должно быть предшествующее прогрессирование или непереносимость по крайней мере одной линии системной терапии прогрессирующего лейомиосаркомы. Адъювантная терапия, назначаемая после лечебной резекции, не будет считаться предшествующим лечением. Верхнего предела количества ранее полученных терапий нет.
• Возраст пациентов должен быть >= 18 лет. ЛМС матки поражает пожилых людей и редко встречается у детей и подростков.
• Пациенты должны продемонстрировать статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (по Карновскому >= 50%).
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (без переливания эритроцитарной массы в течение последних 28 дней) (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутамат-оксалоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 51 мл/мин, на основании 24-часового анализа мочи на клиренс креатинина или по уравнению Кокрофта-Голта (измерено в течение 14 дней до введения исследуемого препарата)
• Если у пациентов есть признаки хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В и отсутствие поверхностного антигена гепатита В [HBsAg]) имеют право на участие.
• Если у пациентов в анамнезе была инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), их необходимо лечить при неопределяемой вирусной нагрузке ВГС (полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту [РНК] ВГС).

• Пациентки должны быть в постменопаузе или иметь признаки недетородного статуса, ИЛИ, для женщин с детородным потенциалом, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 28 дней после начала исследуемого лечения и повторно подтвержденный в день 1 до начала исследуемого лечения.

  • Постменопауза определяется как:

    • Аменорея в течение >= 1 года после прекращения экзогенного гормонального лечения
    • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
    • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
    • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
    • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Пациенты и их партнеры, если они ведут активную половую жизнь и имеют детородный потенциал, должны дать согласие на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации на протяжении всего периода приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов) для предотвращения беременность у исследуемого пациента или партнера.
• Пациенты должны иметь возможность проглотить лекарство, введенное перорально.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >= 16 недель.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия. Пациенты с нарушением способности принимать решения (IDMC) будут иметь право на участие, если у них есть близкий опекун или законный представитель (LAR), готовый помочь им.
• Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и посещение запланированных посещений и осмотров.
• Пациенты с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), могут быть включены в это исследование при условии, что: (а) они получают стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) без лекарств, запрещенных этим протоколом (например, лекарственные взаимодействия) и (b) не требуют одновременного приема антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций и (c) имеют количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку в стандартных тестах на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). в течение 1 месяца после начала исследуемого лечения. Другие пациенты с клинически значимой иммуносупрессией, т.е. пациенты с трансплантацией органов не имеют права. Если необходимы разъяснения, это можно обсудить с медицинским наблюдателем.
• Пациенты должны иметь возможность получать темозоломид в качестве стандартного лекарственного средства.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны ранее получать какие-либо ингибиторы поли(аденозиндифосфат[АДФ]-рибозы) полимеразы (PARP), включая олапариб, или предшествующее лечение дакарбазином и/или темозоломидом.
• Пациенты должны были оправиться от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. не иметь остаточной токсичности > 1 степени или выше исходного уровня), за исключением алопеции. Пациенты, у которых есть эндокринопатии, связанные с предшествующим лечением иммунотерапией, но которые контролируются заместительной терапией, имеют право на участие.
• До начала исследуемого лечения должно пройти не менее 28 дней с момента последней дозы системного противоракового лечения (цитотоксического, биологического или иммунотерапевтического) или лучевой терапии (за исключением паллиативного облучения, в этом случае применяется 14-дневный период вымывания).
• Пациенты не должны были переносить обширные хирургические вмешательства в течение 2 недель после начала исследуемого лечения и должны оправиться от любых последствий любого серьезного хирургического вмешательства, произошедшего > за 2 недели до начала исследуемого лечения.
• Пациенты не должны получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• У пациентов не должно быть диагностировано другое злокачественное новообразование, если они не получали радикального лечения без признаков заболевания в течение >= 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), любого другие злокачественные состояния, считающиеся вялотекущими и вряд ли требующими активной терапии.
• У пациентов не должно быть миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или результатов биопсии костного мозга, соответствующих МДС и/или ОМЛ.
• У пациентов не должно быть активной центральной нервной системы (ЦНС) или лептоменингеального заболевания на момент включения в исследование. Пациенты с таким заболеванием в анамнезе, ранее получавшие лечение с лечебной целью (например, с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии), которые не прогрессировали при последующей визуализации, не имели клинических симптомов и не получали системные кортикостероиды в течение как минимум 28 дней, имеют право на участие.
• У пациентов не должно быть в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу олапарибу или ТМЗ или любому вспомогательному веществу любого исследуемого продукта.
• Пациенты должны воздерживаться от одновременного применения известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацина, эритромицина, дилтиаземина). флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания сильных или умеренных ингибиторов CYP3A до начала лечения олапарибом составляет 2 недели. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Пациенты должны воздерживаться от одновременного применения известных сильных индукторов CYP3A (например, фенобарбитала, энзалутамида, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, карбамазепина, невирапина и зверобоя) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренца, модафинила). Необходимый период вымывания для сильных или умеренных индукторов CYP3A до начала лечения олапарибом составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• У пациентов не должно быть неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширный интерстициальный двустороннее заболевание легких при компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT) или психическое заболевание, которое ограничивает соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб является ингибитором PARP с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится олапарибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты не должны иметь желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Пациенты не должны были участвовать в планировании и/или проведении исследования.