Un ensayo clínico de fase II que evalúa la combinación de olaparib y temozolomida para el tratamiento del leiomiosarcoma uterino avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener LMS documentado histológicamente de origen uterino. La revisión patológica y la confirmación del diagnóstico se realizarán en el lugar donde se inscriba al paciente en este estudio.
• Los pacientes deben tener enfermedad localmente avanzada e irresecable o metastásica.
• Los pacientes deben tener una enfermedad que se pueda medir al ingresar al estudio de acuerdo con los criterios de la versión 1.1 de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST). Además, los pacientes deben tener un sitio de la enfermedad que se considere accesible para la biopsia sin riesgo o con un riesgo mínimo para el paciente (incluso mediante el uso de imágenes guiadas). Si hay dudas sobre la viabilidad de la biopsia, el caso debe revisarse con radiología intervencionista o el departamento correspondiente en el sitio del estudio antes del registro.
• Los pacientes deben haber tenido progresión previa o intolerancia a al menos una línea de terapia sistémica para LMS avanzado. La terapia adyuvante administrada después de la resección curativa no calificará como tratamiento previo. No hay límite superior en el número de terapias previas recibidas.
• Los pacientes deben tener >= 18 años de edad. LMS uterino afecta a adultos mayores y rara vez se encuentra en niños y adolescentes.
• Los pacientes deben demostrar un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos en los últimos 28 días) (medida dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/mcL (medidas dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 51 ml/min, basada en una prueba de orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina o estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (medida dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Si los pacientes tienen evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión si está indicada. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) son elegibles.
• Si los pacientes tienen antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), deben recibir tratamiento con una carga viral del VHC indetectable (la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico [ARN] del VHC).

• Las pacientes deben ser posmenopáusicas o tener evidencia de que no son fértiles, O, para las mujeres en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmarse nuevamente el día 1 antes del tratamiento del estudio.

  • La posmenopausia se define como:

    • Amenorreica durante >= 1 año después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
    • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
    • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año
    • Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
    • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Los pacientes y sus parejas, si son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso de dos formas anticonceptivas altamente efectivas en combinación durante el período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio para prevenir embarazo en la paciente o pareja del estudio.
• Los pacientes deben poder tragar la medicación administrada por vía oral.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida >= 16 semanas.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los pacientes con capacidad de toma de decisiones disminuida (IDMC) serán elegibles si tienen un cuidador cercano o un representante legalmente autorizado (LAR) disponible para ayudarlos.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y la asistencia a las visitas y exámenes programados.
• Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar en este estudio siempre que: (a) estén en un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART) sin medicamentos prohibidos por este protocolo (p. interacciones farmacológicas) y (b) no requieren antibióticos o antimicóticos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas y (c) tienen un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral indetectable en las pruebas estándar basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). en el plazo de 1 mes desde el inicio del tratamiento del estudio. Otros pacientes con inmunosupresión clínicamente significativa, p. pacientes de trasplante de órganos, no son elegibles. Si se necesita una aclaración, esto se puede discutir con el monitor médico.
• Los pacientes deben poder recibir temozolomida como medicamento de atención estándar.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento previo con inhibidores de la poli(adenosina difosfato [ADP]-ribosa) polimerasa (PARP), incluido olaparib, o tratamiento previo con dacarbazina y/o temozolomida.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia anticancerígena previa (es decir, no pueden tener toxicidades residuales > grado 1 o por encima del valor inicial), excluida la alopecia. Son elegibles los pacientes que tienen endocrinopatías asociadas con un tratamiento previo de inmunoterapia pero que están controladas con terapia de reemplazo.
• Antes de iniciar el tratamiento del estudio, deben haber transcurrido al menos 28 días desde la última dosis de tratamiento anticanceroso sistémico (citotóxico, biológico o inmunoterapéutico) o radioterapia (excepto para la radiación paliativa, en cuyo caso se aplica un lavado de 14 días).
• Los pacientes no deben haberse sometido a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor que haya ocurrido > 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Los pacientes no deben haber sido diagnosticados con otra neoplasia maligna a menos que hayan recibido tratamiento curativo sin evidencia de enfermedad durante >= 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), cualquier otra condición maligna considerada indolente y que probablemente no requiera terapia activa.
• Los pacientes no deben tener síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o resultados de biopsia de médula ósea compatibles con MDS y/o AML.
• Los pacientes no deben tener enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngea en el momento de la inscripción. Son elegibles los pacientes con antecedentes de dicha enfermedad tratada previamente con intención curativa (como con cirugía o radiación) que no han progresado en las imágenes posteriores, han estado clínicamente asintomáticos y no han recibido corticosteroides sistémicos durante al menos 28 días.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib o TMZ o cualquiera de los excipientes de cualquier producto del estudio.
• Los pacientes deben abstenerse del uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem , fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido para inhibidores fuertes o moderados de CYP3A antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Los pacientes deben abstenerse del uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido para inductores fuertes o moderados de CYP3A antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Los pacientes no deben tener una enfermedad intercurrente no controlada que incluya, entre otras, infección en curso o activa, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, intersticial extenso enfermedad pulmonar bilateral en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) o enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib es un inhibidor de PARP con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes no deben tener trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del medicamento del estudio.
• Los pacientes no deben haber tenido participación en la planificación y/o realización del estudio.