Vaiheen II kliininen tutkimus, jossa arvioidaan olaparibin ja temotsolomidin yhdistelmää pitkälle edenneen kohdun leiomyosarkooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti dokumentoitu kohdun alkuperää oleva LMS. Patologian tarkistus ja diagnoosin vahvistaminen tapahtuu paikassa, jossa potilas otetaan mukaan tähän tutkimukseen.
• Potilailla on oltava paikallisesti edennyt ja leikkaukseen kelpaamaton tai metastaattinen sairaus.
• Potilailla on oltava sairaus, joka on mitattavissa tutkimukseen tulovaiheessa RECIST:n (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1 kriteerien mukaisesti. Lisäksi potilailla on oltava sairauskohta, jonka katsotaan olevan biopsiaa varten saatavilla ilman tai minimaalista riskiä potilaalle (mukaan lukien kuvaohjauksen avulla). Jos biopsian toteutettavuudesta on kysyttävää, tapaus on tarkastettava interventioradiologian tai tutkimuspaikan asianmukaisen osaston kanssa ennen rekisteröintiä.
• Potilailla on täytynyt olla aiempaa etenemistä tai intoleranssia vähintään yhdellä pitkälle edenneen LMS:n systeemisellä hoitolinjalla. Kuratiivisen resektion jälkeen annettu adjuvanttihoito ei ole aikaisempi hoito. Aikaisemmin saatujen hoitojen määrällä ei ole ylärajaa.
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita. Kohdun LMS vaikuttaa vanhemmille aikuisille, ja sitä esiintyy harvoin lapsilla ja nuorilla.
• Potilaiden on osoitettava, että Itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) on =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (ilman punasolujen siirtoa viimeisen 28 päivän aikana) (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 51 ml/min, perustuen 24 tunnin virtsatestiin kreatiniinipuhdistuman suhteen tai arvioituna Cockcroft-Gault-yhtälön avulla (mitattu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen läsnäolona ja hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] puuttumisena), ovat kelvollisia.
• Jos potilaalla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, heitä on hoidettava havaitsemattomalla HCV-viruskuormalla (polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapolle [RNA]).

• Potilaiden on oltava postmenopausaalisia tai heillä on oltava näyttöä synnyttämättömästä asemasta, TAI, hedelmällisessä iässä olevien naisten osalta, heillä on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja varmistettu uudelleen päivänä 1 ennen tutkimushoitoa.

  • Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

    • Amenorreaa >= 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
    • Säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden kuluttua viimeisistä kuukautisista
    • Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Potilaiden ja heidän kumppaniensa, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia ja jotka ovat hedelmällisessä iässä, on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhdistelmään koko tutkimushoidon ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen estämiseksi. tutkimuspotilaan tai kumppanin raskaus.
• Potilaiden on kyettävä nielemään suun kautta annettavat lääkkeet.
• Potilaiden elinajanodote on oltava >= 16 viikkoa.
• Potilaiden tulee ymmärtää ja olla halukkaita allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Potilaat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC) ovat tukikelpoisia, jos heillä on läheinen hoitaja tai laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) auttamaan heitä.
• Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tarkastusten suorittaminen.
• Potilaita, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen edellyttäen, että (a) he saavat vakaata erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART) ilman lääkkeitä, jotka muuten kielletään tässä protokollassa (esim. lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset) ja (b) eivät vaadi samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä opportunististen infektioiden ehkäisyyn ja (c) CD4-määrä on yli 250 solua/mcL ja viruskuorma, jota ei voida havaita standardipolymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvissa testeissä kuukauden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. Muut potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä immunosuppressio, esim. elinsiirtopotilaita, eivät kelpaa. Jos selvennystä tarvitaan, siitä voidaan keskustella lääkärin kanssa.
• Potilaiden on voitava saada temotsolomidia tavallisena hoitolääkkeenä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaita ei saa olla aiemmin hoidettu millään poly(adenosiinidifosfaatti[ADP]riboosi)polymeraasin (PARP) estäjillä, mukaan lukien olaparibi, tai aiempaa hoitoa dakarbatsiinilla ja/tai temotsolomidilla.
• Potilaiden on täytynyt toipua aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvista haittatapahtumista (eli heillä ei saa olla jäännöstoksisuutta > asteen 1 tai perustason yläpuolella), lukuun ottamatta hiustenlähtöä. Potilaat, joilla on aiempaan immunoterapiahoitoon liittyviä endokrinopatioita, mutta jotka saadaan hallintaan korvaushoidolla, ovat kelpoisia.
• Ennen tutkimushoidon aloittamista on kulunut vähintään 28 päivää viimeisestä systeemisen syöpähoidon (sytotoksinen, biologinen tai immunoterapeuttinen) tai sädehoidon annoksesta (paitsi palliatiivisesta säteilystä, jolloin 14 päivän huuhtoutumisaika on voimassa).
• Potilaille ei saa olla tehty suurta leikkausta 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja heidän on oltava toipuneet kaikista suurista leikkauksista, jotka tapahtuivat yli 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilaat eivät saa saada muita tutkimusaineita.
• Potilailla ei saa olla diagnosoitu muita pahanlaatuisia kasvaimia, ellei niitä ole hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta yli 5 vuoteen, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), mikä tahansa muu pahanlaatuinen sairaus, jota pidetään laiskana ja joka ei todennäköisesti vaadi aktiivista hoitoa.
• Potilailla ei saa olla myelodysplastista oireyhtymää (MDS)/akuuttia myelooista leukemiaa (AML) tai luuytimen biopsialöydöksiä, jotka ovat yhtäpitäviä MDS:n ja/tai AML:n kanssa.
• Potilailla ei saa olla aktiivista keskushermostoa (CNS) tai leptomeningeaalista sairautta ilmoittautumisajankohtana. Potilaat, joilla on ollut tällainen sairaus ja joita on aiemmin hoidettu parantavalla tarkoituksella (kuten leikkauksella tai sädehoidolla), jotka eivät ole edenneet myöhemmässä kuvantamisessa, ovat olleet kliinisesti oireettomia eivätkä ole saaneet systeemisiä kortikosteroideja vähintään 28 päivään, ovat kelvollisia.
• Potilailla ei saa olla allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin olaparibi tai TMZ tai mikään tutkimustuotteen apuaine.
• Potilaiden on pidättäydyttävä käyttämästä samanaikaisesti tunnettuja vahvoja CYP3A:n estäjiä (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaisia ​​CYP3A-estäjiä, diltitromytrosiinia, diltiromysiiniä flukonatsoli, verapamiili). Voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A-estäjien vaadittava poistumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Potilaiden on pidättäydyttävä käyttämästä samanaikaisesti tunnettuja vahvoja CYP3A-induktoreita (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaisia ​​CYP3A-induktoreita (esim. Voimakkaille tai kohtalaisille CYP3A:n indusoijille vaadittu poistumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
• Potilaalla ei saa olla hallitsematonta vuorovaikutteista sairautta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epästabiili selkäytimen kompressio, ylin onttolaskimo -oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT) tai psykiatrinen sairaus, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska olaparibi on PARP-estäjä, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin olaparibilla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittavaikutusten riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan olaparibilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Potilailla ei saa olla maha-suolikanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
• Potilaat eivät saa olla osallistuneet tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen.