Sikkerhed og effektivitet af Pegvisomant hos børn med overskydende væksthormon

Studiebeskrivelse:

Væksthormonoverskud er en sjælden og potentielt dødelig tilstand forbundet med hypersekretion af væksthormon (GH), normalt af en hypofysetumor eller hyperplasi. Når det sker forud for den fuldstændige sammensmeltning af vækstplader, fører det til patologisk høj statur, og det kaldes gigantisme. Efter sammensmeltningen af ​​vækstpladerne kaldes det akromegali. Det kan være forbundet med invaliderende hjerte-kar-sygdomme og/eller diabetes. Børn og unge med gigantisme behandles i øjeblikket med kirurgi, strålebehandling og medicin, såsom octreotid, for at reducere hypersekretion af GH; dog kan disse behandlinger mangle effekt og have betydelige bivirkninger. Pegvisomant er en genetisk manipuleret GH-receptor (GHR) antagonist, der blokerer virkningen af ​​GH. Hos voksne med akromegali har pegvisomant vist sig effektivt at reducere serum insulin-lignende vækstfaktor type 1 (IGF-1) koncentrationer og føre til klinisk forbedring. Erfaring hos børn og unge er dog begrænset til et lille antal caseserier., Vi foreslå initiering af en ny protokol ved NICHD, NIH, til behandling af børn og unge med GH-overskud, der er resistente over for kirurgisk terapi og/eller strålebehandling, eller hos børn og unge, hvor ovennævnte terapier er kontraindiceret.

Mål:

PRIMÆRE RESULTATER:

• Procentvis ændring af IGF-1 z-score fra baseline til slutningen af ​​undersøgelsen (12 måneders besøg).
• Bestem sikkerheden og tolerabiliteten af ​​pegvisomant hos børn og unge med GH-overskud.

SEKUNDÆRE RESULTATER:

Normalisering af IGF-1 for alder og køn fra baseline til slutningen af ​​undersøgelsen (normal værdi defineret som +/- 2 SD fra gennemsnittet). Ændring i væksthastighed til et næsten normalt område (+/- 1 SD) i henhold til Tanner og Davies væksthastighedskurver for alder, køn og pubertetsstadie, når man sammenligner 6-månedersperioden forud for påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet med væksthastigheden mellem 6 og 12 måneder på undersøgelseslægemidlet.

• Forbedring af tegn og symptomer på GH-overskud, der er almindelige i den pædiatriske population (hovedpine, overdreven sved, træthed, øget appetit) og patienternes livskvalitet fra baseline til slutningen af ​​undersøgelsen (12 måneders besøg).
• Forbedring af hjertets struktur og funktion: reduktion af

venstre ventrikulære masseindeks (LVMi) og ændring af venstre

ventrikulær ejektionsfraktion (EF) på ekkokardiogram fra

baseline til slutningen af ​​undersøgelsen (12 måneders besøg).

Formålet med den foreslåede undersøgelse er at karakterisere effekten af ​​pegvisomant som indikeret ved tilstrækkelig kontrol af IGF-1-niveauerne, sikkerhedsprofilen af ​​medicinen hos børn med GH-overskud og at opnå farmakodynamiske data om effekten af ​​pegvisomant på GH -IGF-akse hos børn. Fordi pegvisomant ikke hæmmer GH-sekretion, er serum IGF-1 den bedste markør for behandlingseffektivitet. Farmakokinetiske (PK) undersøgelser vil blive udført i en undergruppe af patienter. Denne undersøgelse vil inkludere patienter yngre end 18 år.

Slutpunkter: Sikkerhed

Patienter, der har modtaget mindst 1 dosis pegvisomant, vil blive inkluderet i sikkerhedsevalueringerne.

Sikkerheden vil blive evalueret af:

• Spontant rapporterede bivirkninger
• Vitale tegn og periodiske fysiske undersøgelser (udføres på det kliniske center ved baseline, 6 måneder (hvis muligt, medmindre der er foretaget et telesundhedsbesøg) og 12 måneder efter studietilmeldingen og på den lokale udbyders kontor med regelmæssige intervaller mellem disse besøg)

• Laboratorietests (udført periodisk som angivet af tidligere undersøgelser og i henhold til tidslinjen på side 10-11) inklusive:

  • Hæmatologi
  • Kemi
  • Lipider
  • Leverfunktionspanel
  • Test af skjoldbruskkirtelfunktion
  • IGF-1
  • Glukose og insulin
• MR af hypofysen for at kontrollere for tumorvækst ved baseline og 1 år
• Årlig leverultralyd
• EKG og ekkokardiogram ved baseline, 6 måneder (EKG) og 1 år for at overvåge forekomsten af ​​hjertearytmier og væksthormonrelateret kardiomyopati
• Plejeudbydere vil udfylde Gigantism Symptoms Assessment Questionnaire (GSAQ) og Child Health Questionnaire af Landgraf & Wade til vurdering af livskvalitet.
• Patienter med gigantisme og diabetes mellitus kan kræve omhyggelig overvågning og dosisreduktioner af insulin og/eller orale hypoglykæmiske midler, da pegvisomant normalt har gavnlige virkninger på glukosemetabolismen.7 Patienter med allerede eksisterende diabetes vil fortsætte med at overvåge deres daglige blodsukkerniveauer, som tidligere instrueret og kommunikerer med undersøgelsesteamet for vedvarende stigning eller fald i glukoseniveauerne. Ændringerne af dosis af de antidiabetiske lægemidler og/eller insulin vil ske med kommunikation fra forskerholdet med den lokale endokrinolog. Patienter uden allerede eksisterende diabetes vil blive undervist i tegn på hyperglykæmi og vil få månedlige fastende blodsukkerniveaumålinger i de første 6 måneder sammen med screening af leverenzymniveauerne.

Vi foreslår en 60-ugers (+/-2 uger) undersøgelse af én gang daglig dosering af pegvisomant til børn og unge i alderen 24 måneder til