Pegvisomantin turvallisuus ja tehokkuus lapsilla, joilla on liiallinen kasvuhormoni

Tutkimuksen kuvaus:

Kasvuhormonin ylimäärä on harvinainen ja mahdollisesti tappava tila, joka liittyy kasvuhormonin (GH) liikaeritykseen, yleensä aivolisäkkeen kasvaimen tai liikakasvun vuoksi. Kun se tapahtuu ennen kasvulevyjen täydellistä fuusiota, se johtaa patologiseen korkeaan kasvuun, ja sitä kutsutaan gigantismiksi. Kasvulevyjen fuusion jälkeen sitä kutsutaan akromegaliaksi. Se voi liittyä heikentäviin sydän- ja verisuonisairauksiin ja/tai diabetekseen. Gigantismia sairastavia lapsia ja nuoria hoidetaan tällä hetkellä leikkauksella, sädehoidolla ja lääkkeillä, kuten oktreotidilla, GH:n liikaerityksen vähentämiseksi; nämä hoidot voivat kuitenkin olla tehottomia ja niillä voi olla merkittäviä sivuvaikutuksia. Pegvisomant on geneettisesti muokattu GH-reseptorin (GHR) antagonisti, joka estää GH:n toiminnan. Akromegaliaa sairastavilla aikuisilla pegvisomantin on osoitettu vähentävän tehokkaasti seerumin insuliinin kaltaisen kasvutekijän tyypin 1 (IGF-1) pitoisuuksia ja johtavan kliiniseen paranemiseen. Kokemus lapsista ja nuorista on kuitenkin rajoitettu pieneen määrään tapaussarjoja ehdottaa uuden protokollan aloittamista NICHD:ssä, NIH:ssa, jotta voidaan hoitaa lapsia ja nuoria, joilla on ylimääräinen kasvuhormoni, joka ei kestä kirurgista hoitoa ja/tai sädehoitoa, tai lapsilla ja nuorilla, joilla edellä mainitut hoidot ovat vasta-aiheisia.

Tavoitteet:

ENSISIJAISET TULOKSET:

• IGF-1 z-pisteen prosentuaalinen muutos lähtötasosta tutkimuksen loppuun (12 kuukauden käynti).
• Selvitä pegvisomantin turvallisuus ja siedettävyys lapsilla ja nuorilla, joilla on ylimääräinen kasvuhormoni.

TOISIJAISET TULOKSET:

IGF-1:n normalisointi iän ja sukupuolen mukaan lähtötasosta tutkimuksen loppuun (normaaliarvo määritellään +/- 2 SD keskiarvosta). Muutos kasvunopeudessa lähes normaalille alueelle (+/- 1 SD) Tannerin ja Daviesin kasvunopeuskäyrien mukaan iän, sukupuolen ja murrosiän vaiheen mukaan, kun verrataan 6 kuukauden ajanjaksoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista kasvunopeus 6 ja 12 kuukauden välillä tutkimuslääkkeellä.

• GH liikakasvun merkkien ja oireiden, jotka ovat yleisiä lapsiväestössä (päänsärky, liiallinen hikoilu, väsymys, lisääntynyt ruokahalu) ja potilaiden elämänlaadun paraneminen lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun (12 kuukauden käynti).
• Sydämen rakenteen ja toiminnan parantaminen: vähentäminen

vasemman kammion massaindeksi (LVMi) ja vasemman kammion muutos

kammion ejektiofraktio (EF) kaikukardiogrammissa

lähtötilanteessa tutkimuksen loppuun (12 kuukauden käynti).

Ehdotetun tutkimuksen tavoitteena on karakterisoida pegvisomantin tehoa, kuten IGF-1-tasojen riittävä hallinta osoittaa, lääkkeen turvallisuusprofiili lapsilla, joilla on liikaa GH:ta, ja saada farmakodynaamisia tietoja pegvisomantin vaikutuksesta kasvuhormoniin. -IGF-akseli lapsilla. Koska pegvisomantti ei estä GH:n eritystä, seerumin IGF-1 on paras hoidon tehokkuuden merkki. Farmakokineettiset (PK) tutkimukset suoritetaan potilaiden alajoukolle. Tähän tutkimukseen otetaan mukaan alle 18-vuotiaita potilaita.

Päätepisteet: Turvallisuus

Potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen pegvisomanttia, otetaan mukaan turvallisuusarviointiin.

Turvallisuutta arvioivat:

• Spontaanisti raportoidut haittatapahtumat
• Elintoiminnot ja säännölliset fyysiset tarkastukset (suoritetaan kliinisessä keskuksessa lähtötilanteessa, 6 kuukautta (jos mahdollista, ellei etäterveyskäyntiä ole tehty) ja 12 kuukautta tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen sekä paikallisessa palveluntarjoajan toimistossa säännöllisin väliajoin näiden käyntien välillä)

• Laboratoriokokeita (suoritetaan määräajoin aikaisempien tutkimusten osoittamalla tavalla ja sivuilla 10-11 olevan aikajanan mukaisesti), mukaan lukien:

  • Hematologia
  • Kemia
  • Lipidit
  • Maksan toimintapaneeli
  • Kilpirauhasen toimintatestit
  • IGF-1
  • Glukoosi ja insuliini
• Aivolisäkkeen magneettikuvaus kasvaimen kasvun tarkistamiseksi lähtötilanteessa ja 1 vuoden ajan
• Vuosittainen maksan ultraääni
• EKG ja EKG lähtötilanteessa, 6 kuukautta (EKG) ja 1 vuosi sydämen rytmihäiriöiden ja kasvuhormoniin liittyvän kardiomyopatian seuraamiseksi
• Hoidon tarjoajat täyttävät Landgraf & Waden Gigantism Symptoms Assessment Questionnairen (GSAQ) ja Child Health Questionnairen elämänlaadun arvioimiseksi.
• Gigantismia ja diabetes mellitusta sairastavat potilaat saattavat vaatia huolellista seurantaa ja insuliinin ja/tai suun kautta otettavien hypoglykeemisten aineiden annoksen pienentämistä, koska pegvisomantilla on yleensä suotuisia vaikutuksia glukoosiaineenvaihduntaan.7 Potilaat, joilla on jo diabetes, jatkavat päivittäisten verensokeriarvojensa seurantaa, kuten aiemminkin. neuvoja ja kommunikoi tutkimusryhmän kanssa jatkuvan glukoositason nousun tai laskun varalta. Diabeteslääkkeiden ja/tai insuliinin annosmuutokset tehdään vuorovaikutuksessa tutkimusryhmän kanssa paikallisen endokrinologin kanssa. Potilaita, joilla ei ole aiempaa diabetesta, koulutetaan hyperglykemian merkeistä, ja he saavat kuukausittain paastoverensokerimittaukset ensimmäisen 6 kuukauden ajan sekä maksaentsyymitasojen seulonnan.

Ehdotamme 60 viikon (+/-2 viikkoa) tutkimusta pegvisomantin kerran vuorokaudessa ottamisesta 24 kuukauden ikäisille lapsille ja nuorille.