Sicherheit und Wirksamkeit von Pegvisomant bei Kindern mit Wachstumshormonüberschuss

Studienbeschreibung:

Wachstumshormonüberschuss ist ein seltener und potenziell tödlicher Zustand, der mit einer Hypersekretion von Wachstumshormon (GH) verbunden ist, normalerweise durch einen Hypophysentumor oder eine Hyperplasie. Wenn es vor der vollständigen Verschmelzung der Wachstumsfugen auftritt, führt es zu pathologischem Hochwuchs und wird Gigantismus genannt. Nach der Verschmelzung der Wachstumsfugen spricht man von Akromegalie. Es kann mit schwächenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder Diabetes in Verbindung gebracht werden. Kinder und Jugendliche mit Gigantismus werden derzeit mit Operationen, Strahlentherapie und Medikamenten wie Octreotid behandelt, um die Hypersekretion von GH zu reduzieren; Diese Behandlungen können jedoch nicht wirksam sein und erhebliche Nebenwirkungen haben. Pegvisomant ist ein gentechnisch hergestellter GH-Rezeptor (GHR)-Antagonist, der die Wirkung von GH blockiert. Bei Erwachsenen mit Akromegalie senkte Pegvisomant nachweislich wirksam die Konzentrationen des insulinähnlichen Wachstumsfaktors Typ 1 (IGF-1) im Serum und führte zu einer klinischen Besserung. Allerdings ist die Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen auf eine kleine Anzahl von Fallserien beschränkt.,Wir schlagen die Einleitung eines neuen Protokolls am NICHD, NIH, vor, um Kinder und Jugendliche mit GH-Überschuss zu behandeln, der auf eine chirurgische Therapie und/oder Strahlentherapie nicht anspricht, oder bei Kindern und Jugendlichen, bei denen die oben genannten Therapien kontraindiziert sind.

Ziele:

PRIMÄRE ERGEBNISSE:

• Prozentuale Veränderung des IGF-1-Z-Scores vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie (Besuch nach 12 Monaten).
• Bestimmen Sie die Sicherheit und Verträglichkeit von Pegvisomant bei Kindern und Jugendlichen mit GH-Überschuss.

SEKUNDÄRE ERGEBNISSE:

Normalisierung des IGF-1 für Alter und Geschlecht von der Baseline bis zum Ende der Studie (Normalwert definiert als +/- 2 SD vom Mittelwert). Änderung der Wachstumsgeschwindigkeit in einen nahezu normalen Bereich (+/- 1 SD) gemäß den Tanner- und Davies-Wachstumsgeschwindigkeitskurven für Alter, Geschlecht und Pubertätsstadium, wenn der 6-Monats-Zeitraum vor Beginn der Studienmedikation verglichen wird die Wachstumsgeschwindigkeit zwischen 6 und 12 Monaten mit dem Studienmedikament.

• Verbesserung der Anzeichen und Symptome eines GH-Überschusses, die in der pädiatrischen Population üblich sind (Kopfschmerzen, übermäßiges Schwitzen, Müdigkeit, gesteigerter Appetit) und der Lebensqualität der Patienten vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie (Besuch nach 12 Monaten).
• Verbesserung der Herzstruktur und -funktion: Reduktion von

der linksventrikuläre Massenindex (LVMi) und die Veränderung der linken Seite

ventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) im Echokardiogramm aus

Baseline bis zum Ende der Studie (12-monatiger Besuch).

Die Ziele der vorgeschlagenen Studie sind die Charakterisierung der Wirksamkeit von Pegvisomant, wie durch eine angemessene Kontrolle der IGF-1-Spiegel angezeigt, das Sicherheitsprofil des Medikaments bei Kindern mit GH-Überschuss und die Erhebung pharmakodynamischer Daten zur Wirkung von Pegvisomant auf das GH -IGF-Achse bei Kindern. Da Pegvisomant die GH-Sekretion nicht hemmt, ist Serum-IGF-1 der beste Marker für die Wirksamkeit der Behandlung. Bei einer Untergruppe von Patienten werden pharmakokinetische (PK) Studien durchgeführt. In diese Studie werden Patienten unter 18 Jahren aufgenommen.

Endpunkte: Sicherheit

Patienten, die mindestens 1 Dosis Pegvisomant erhalten haben, werden in die Sicherheitsbewertungen eingeschlossen.

Die Sicherheit wird bewertet durch:

• Spontan gemeldete unerwünschte Ereignisse
• Vitalfunktionen und regelmäßige körperliche Untersuchungen (durchgeführt im Klinikzentrum zu Studienbeginn, 6 Monate (falls möglich, sofern kein telemedizinischer Besuch durchgeführt wird) und 12 Monate nach der Aufnahme in die Studie und im Büro des örtlichen Anbieters in regelmäßigen Abständen zwischen diesen Besuchen)

• Labortests (regelmäßig durchgeführt, wie in früheren Studien angegeben und gemäß dem Zeitplan auf Seite 10-11) einschließlich:

  • Hämatologie
  • Chemie
  • Lipide
  • Leberfunktionspanel
  • Schilddrüsenfunktionstests
  • IGF-1
  • Glukose und Insulin
• MRT der Hypophyse zur Überprüfung des Tumorwachstums zu Studienbeginn und nach 1 Jahr
• Jährlicher Ultraschall der Leber
• EKG und Echokardiogramm zu Studienbeginn, 6 Monate (EKG) und 1 Jahr, um das Vorhandensein von Herzrhythmusstörungen und wachstumshormonbedingter Kardiomyopathie zu überwachen
• Gesundheitsdienstleister füllen den Gigantism Symptoms Assessment Questionnaire (GSAQ) und den Child Health Questionnaire von Landgraf & Wade zur Beurteilung der Lebensqualität aus.
• Patienten mit Gigantismus und Diabetes mellitus erfordern möglicherweise eine sorgfältige Überwachung und Dosisreduktionen von Insulin und/oder oralen Antidiabetika, da Pegvisomant normalerweise positive Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel hat.7 Patienten mit vorbestehendem Diabetes werden ihre täglichen Blutzuckerwerte wie bisher überwachen angewiesen, und mit dem Untersuchungsteam über anhaltende Erhöhung oder Senkung der Glukosespiegel sprechen. Die Änderungen der Dosis der Antidiabetika und/oder des Insulins erfolgen nach Rücksprache des Forschungsteams mit dem örtlichen Endokrinologen. Patienten ohne vorbestehenden Diabetes werden über die Anzeichen einer Hyperglykämie aufgeklärt und erhalten in den ersten 6 Monaten monatliche Nüchtern-Blutzuckermessungen zusammen mit einem Screening der Leberenzymwerte.

Wir schlagen eine 60-wöchige (+/-2 Wochen) Studie mit einmal täglicher Gabe von Pegvisomant bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 24 Monaten bis vor