Sicurezza ed efficacia di Pegvisomant nei bambini con eccesso di ormone della crescita

Descrizione dello studio:

L'eccesso di ormone della crescita è una condizione rara e potenzialmente letale associata all'ipersecrezione dell'ormone della crescita (GH), di solito a causa di un tumore ipofisario o iperplasia. Quando si verifica prima della completa fusione delle placche di crescita, porta a un'alta statura patologica e si chiama gigantismo. Dopo la fusione delle placche di crescita, si chiama acromegalia. Può essere associato a malattie cardiovascolari debilitanti e/o diabete. I bambini e gli adolescenti con gigantismo sono attualmente trattati con chirurgia, radioterapia e farmaci, come l'octreotide, per ridurre l'ipersecrezione di GH; tuttavia, questi trattamenti possono mancare di efficacia e avere effetti collaterali significativi. Pegvisomant è un antagonista del recettore del GH (GHR) geneticamente modificato che blocca l'azione del GH. Negli adulti con acromegalia, è stato dimostrato che pegvisomant riduce efficacemente le concentrazioni sieriche del fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1) e porta a un miglioramento clinico. Tuttavia, l'esperienza nei bambini e negli adolescenti è limitata a un piccolo numero di serie di casi.,Noi proporre l'avvio di un nuovo protocollo presso il NICHD, NIH, per il trattamento di bambini e adolescenti con eccesso di GH refrattario alla terapia chirurgica e/o alla radioterapia, o nei bambini e adolescenti in cui le suddette terapie sono controindicate.

Obiettivi:

RISULTATI PRIMARI:

• Variazione percentuale del punteggio z di IGF-1 dal basale alla fine dello studio (visita di 12 mesi).
• Determinare la sicurezza e la tollerabilità di pegvisomant nei bambini e negli adolescenti con eccesso di GH.

RISULTATI SECONDARI:

Normalizzazione dell'IGF-1 per età e sesso dal basale alla fine dello studio (valore normale definito come +/- 2 SD dalla media). Variazione della velocità di crescita a un intervallo quasi normale (+/- 1 DS) secondo le curve della velocità di crescita di Tanner e Davies per età, sesso e stadio della pubertà, confrontando il periodo di 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio con la velocità di crescita tra 6 e 12 mesi sul farmaco in studio.

• Miglioramento dei segni e dei sintomi dell'eccesso di GH comuni nella popolazione pediatrica (mal di testa, sudorazione eccessiva, affaticamento, aumento dell'appetito) e della qualità della vita dei pazienti dal basale alla fine dello studio (visita di 12 mesi).
• Miglioramento della struttura e della funzione cardiaca: riduzione di

l'indice di massa ventricolare sinistro (LVMi) e il cambiamento della sinistra

frazione di eiezione ventricolare (EF) su ecocardiogramma da

basale alla fine dello studio (visita di 12 mesi).

Gli obiettivi dello studio proposto sono caratterizzare l'efficacia di pegvisomant come indicato da un adeguato controllo dei livelli di IGF-1, il profilo di sicurezza del farmaco nei bambini con eccesso di GH e ottenere dati farmacodinamici sull'effetto di pegvisomant sul GH -Asse IGF nei bambini. Poiché pegvisomant non inibisce la secrezione di GH, l'IGF-1 sierico è il miglior indicatore dell'efficacia del trattamento. Gli studi di farmacocinetica (PK) saranno eseguiti in un sottogruppo di pazienti. Questo studio arruolerà pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Endpoint: sicurezza

I pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose di pegvisomant saranno inclusi nelle valutazioni di sicurezza.

La sicurezza sarà valutata da:

• Eventi avversi segnalati spontaneamente
• Segni vitali ed esami fisici periodici (eseguiti presso il Centro clinico al basale, 6 mesi (se possibile a meno che non venga eseguita la visita di telemedicina) e 12 mesi dopo l'arruolamento nello studio, e presso l'ufficio del fornitore locale a intervalli regolari tra tali visite)

• Esami di laboratorio (eseguiti periodicamente come indicato da studi precedenti e secondo la tempistica a pag. 10-11) tra cui:

  • Ematologia
  • Chimica
  • Lipidi
  • Pannello della funzionalità epatica
  • Test di funzionalità tiroidea
  • IGF-1
  • Glucosio e insulina
• MRI dell'ipofisi per verificare la crescita del tumore al basale e 1 anno
• Ecografia epatica annuale
• ECG ed ecocardiogramma al basale, 6 mesi (ECG) e 1 anno per monitorare la presenza di aritmie cardiache e cardiomiopatia correlata all'ormone della crescita
• Gli operatori sanitari completeranno il questionario di valutazione dei sintomi del gigantismo (GSAQ) e il questionario sulla salute dei bambini di Landgraf & Wade per la valutazione della qualità della vita.
• I pazienti con gigantismo e diabete mellito possono richiedere un attento monitoraggio e riduzioni della dose di insulina e/o agenti ipoglicemizzanti orali poiché il pegvisomant di solito ha effetti benefici sul metabolismo del glucosio.7 I pazienti con diabete preesistente continueranno a monitorare i livelli giornalieri di glucosio nel sangue, come precedentemente istruiti e comunicare con il team sperimentale in caso di persistente aumento o diminuzione dei livelli di glucosio. Le variazioni della dose dei farmaci antidiabetici e/o dell'insulina saranno effettuate previa comunicazione del gruppo di ricerca con l'endocrinologo locale. I pazienti senza diabete preesistente saranno istruiti sui segni dell'iperglicemia e riceveranno misurazioni mensili del livello di glucosio nel sangue a digiuno per i primi 6 mesi insieme allo screening dei livelli degli enzimi epatici.

Proponiamo uno studio di 60 settimane (+/-2 settimane) sulla somministrazione una volta al giorno di pegvisomant in bambini e adolescenti di età compresa tra 24 mesi e