Bezpieczeństwo i skuteczność pegwisomantu u dzieci z nadmiarem hormonu wzrostu

Opis badania:

Nadmiar hormonu wzrostu jest rzadkim i potencjalnie śmiertelnym schorzeniem związanym z nadmiernym wydzielaniem hormonu wzrostu (GH), zwykle przez guz przysadki mózgowej lub hiperplazję. Kiedy występuje przed całkowitym zrośnięciem płytek wzrostowych, prowadzi do patologicznego wysokiego wzrostu i nazywa się to gigantyzmem. Po fuzji płytek wzrostu nazywa się to akromegalią. Może to być związane z wyniszczającymi chorobami układu krążenia i/lub cukrzycą. Dzieci i młodzież z gigantyzmem są obecnie leczone chirurgicznie, radioterapią i lekami, takimi jak oktreotyd, w celu zmniejszenia nadmiernego wydzielania GH; jednak te terapie mogą nie być skuteczne i mieć znaczące skutki uboczne. Pegwisomant jest genetycznie zmodyfikowanym antagonistą receptora GH (GHR), który blokuje działanie GH. Wykazano, że u osób dorosłych z akromegalią pegwisomant skutecznie zmniejsza stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF-1) w surowicy i prowadzi do poprawy klinicznej. Jednak doświadczenie u dzieci i młodzieży jest ograniczone do niewielkiej liczby serii przypadków. My zaproponować rozpoczęcie nowego protokołu w NICHD, NIH, w celu leczenia dzieci i młodzieży z nadmiarem GH opornym na leczenie chirurgiczne i/lub radioterapię lub u dzieci i młodzieży, u których powyższe terapie są przeciwwskazane.

Cele:

GŁÓWNE WYNIKI:

• Procentowa zmiana wyniku z IGF-1 od wartości początkowej do końca badania (wizyta po 12 miesiącach).
• Określenie bezpieczeństwa i tolerancji pegwisomantu u dzieci i młodzieży z nadmiarem GH.

WYNIKI DODATKOWE:

Normalizacja IGF-1 dla wieku i płci od wartości początkowej do końca badania (wartość prawidłowa zdefiniowana jako +/- 2 odchylenia standardowe od średniej). Zmiana szybkości wzrostu do zakresu zbliżonego do normalnego (+/- 1 SD) zgodnie z krzywymi szybkości wzrostu Tannera i Daviesa dla wieku, płci i etapu dojrzewania, porównując 6-miesięczny okres przed rozpoczęciem podawania badanego leku do szybkość wzrostu między 6 a 12 miesiącami na badanym leku.

• Poprawa objawów przedmiotowych i podmiotowych nadmiaru GH, które często występują w populacji pediatrycznej (bóle głowy, nadmierne pocenie się, zmęczenie, zwiększony apetyt) oraz jakości życia pacjentów od początku badania do końca badania (wizyta 12-miesięczna).
• Poprawa budowy i funkcji serca: redukcja

wskaźnik masy lewej komory (LVMi) i zmiana lewej

frakcja wyrzutowa komór (EF) na echokardiogramie z

linii bazowej do końca badania (wizyta 12-miesięczna).

Celem proponowanego badania jest scharakteryzowanie skuteczności pegwisomantu, na co wskazuje właściwa kontrola poziomu IGF-1, profilu bezpieczeństwa leku u dzieci z nadmiarem GH oraz uzyskanie danych farmakodynamicznych dotyczących wpływu pegwisomantu na GH oś -IGF u dzieci. Ponieważ pegwisomant nie hamuje wydzielania GH, IGF-1 w surowicy jest najlepszym wskaźnikiem skuteczności leczenia. Badania farmakokinetyczne (PK) zostaną przeprowadzone w podgrupie pacjentów. Do tego badania zostaną włączeni pacjenci w wieku poniżej 18 lat.

Punkty końcowe: bezpieczeństwo

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę pegwisomantu, zostaną włączeni do oceny bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo zostanie ocenione przez:

• Spontanicznie zgłaszane zdarzenia niepożądane
• Parametry życiowe i okresowe badania fizykalne (wykonywane w Centrum Klinicznym na początku badania, 6 miesięcy (jeśli to możliwe, chyba że przeprowadzono wizytę telezdrowia) i 12 miesięcy po włączeniu do badania oraz w biurze lokalnego świadczeniodawcy w regularnych odstępach czasu między tymi wizytami)

• Badania laboratoryjne (wykonywane okresowo zgodnie z wcześniejszymi badaniami i harmonogramem na str. 10-11), w tym:

  • Hematologia
  • Chemia
  • lipidy
  • Panel funkcji wątroby
  • Badania czynności tarczycy
  • IGF-1
  • Glukoza i insulina
• MRI przysadki w celu sprawdzenia wzrostu guza na początku badania i po 1 roku
• Coroczne USG wątroby
• EKG i echokardiogram na początku badania, 6 miesięcy (EKG) i 1 rok w celu monitorowania obecności zaburzeń rytmu serca i kardiomiopatii związanej z hormonem wzrostu
• Opiekunowie wypełnią Kwestionariusz Oceny Objawy Gigantyzmu (GSAQ) i Kwestionariusz Zdrowia Dziecka firmy Landgraf & Wade w celu oceny jakości życia.
• Pacjenci z gigantyzmem i cukrzycą mogą wymagać starannego monitorowania i zmniejszenia dawek insuliny i (lub) doustnych leków hipoglikemizujących, ponieważ pegwisomant ma zwykle korzystny wpływ na metabolizm glukozy.7 Pacjenci z istniejącą wcześniej cukrzycą będą nadal monitorować swoje codzienne stężenie glukozy we krwi, jak wcześniej poinstruowani i kontaktować się z zespołem badawczym w sprawie utrzymującego się wzrostu lub spadku poziomu glukozy. Zmiany dawki leków przeciwcukrzycowych i/lub insuliny będą dokonywane po uzgodnieniu zespołu badawczego z miejscowym endokrynologiem. Pacjenci bez istniejącej wcześniej cukrzycy zostaną przeszkoleni w zakresie objawów hiperglikemii i będą otrzymywać comiesięczne pomiary poziomu glukozy we krwi na czczo przez pierwsze 6 miesięcy wraz z badaniem przesiewowym poziomu enzymów wątrobowych.

Proponujemy 60-tygodniowe (+/-2 tygodnie) badanie dawkowania pegwisomantu raz dziennie u dzieci i młodzieży w wieku od 24 miesięcy do