Veiligheid en werkzaamheid van Pegvisomant bij kinderen met een teveel aan groeihormoon

Studiebeschrijving:

Een teveel aan groeihormoon is een zeldzame en mogelijk dodelijke aandoening die gepaard gaat met hypersecretie van groeihormoon (GH), meestal door een hypofysetumor of hyperplasie. Wanneer het optreedt voordat de groeischijven volledig zijn samengesmolten, leidt het tot een pathologische grote gestalte en wordt het gigantisme genoemd. Na de fusie van de groeischijven wordt het acromegalie genoemd. Het kan in verband worden gebracht met slopende hart- en vaatziekten en/of diabetes. Kinderen en adolescenten met gigantisme worden momenteel behandeld met chirurgie, bestralingstherapie en medicijnen, zoals octreotide, om hypersecretie van GH te verminderen; het kan echter zijn dat deze behandelingen niet werkzaam zijn en aanzienlijke bijwerkingen hebben. Pegvisomant is een genetisch gemanipuleerde GH-receptor (GHR)-antagonist die de werking van GH blokkeert. Bij volwassenen met acromegalie is aangetoond dat pegvisomant de serumconcentraties van insulineachtige groeifactor type 1 (IGF-1) effectief verlaagt en tot klinische verbetering leidt. De ervaring bij kinderen en adolescenten is echter beperkt tot een klein aantal casusreeksen.,We de start voorstellen van een nieuw protocol bij de NICHD, NIH, om kinderen en adolescenten te behandelen met een GH-overschot dat ongevoelig is voor chirurgische therapie en/of bestralingstherapie, of bij kinderen en adolescenten bij wie de bovengenoemde therapieën gecontra-indiceerd zijn.

Doelstellingen:

PRIMAIRE UITKOMSTEN:

• Procentuele verandering van de IGF-1 z-score vanaf de basislijn tot het einde van de studie (bezoek van 12 maanden).
• Bepaal de veiligheid en verdraagbaarheid van pegvisomant bij kinderen en adolescenten met een GH-overschot.

SECUNDAIRE UITKOMSTEN:

Normalisatie van de IGF-1 voor leeftijd en geslacht vanaf de basislijn tot het einde van de studie (normale waarde gedefinieerd als +/- 2 SD vanaf het gemiddelde). Verandering in groeisnelheid tot een bijna-normaal bereik (+/- 1 SD) volgens de groeisnelheidscurven van Tanner en Davies voor leeftijd, geslacht en puberteitsstadium, wanneer de periode van 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel wordt vergeleken met de groeisnelheid tussen 6 en 12 maanden op het onderzoeksgeneesmiddel.

• Verbetering van tekenen en symptomen van GH-overmaat die vaak voorkomen bij pediatrische patiënten (hoofdpijn, overmatige transpiratie, vermoeidheid, verhoogde eetlust) en de kwaliteit van leven van de patiënten vanaf de basislijn tot het einde van de studie (bezoek van 12 maanden).
• Verbetering van de hartstructuur en -functie: vermindering van

de linkerventrikelmassa-index (LVMi) en verandering van de linkerkant

ventriculaire ejectiefractie (EF) op echocardiogram van

basislijn tot het einde van de studie (bezoek van 12 maanden).

De doelstellingen van de voorgestelde studie zijn het karakteriseren van de werkzaamheid van pegvisomant, zoals aangegeven door adequate controle van de IGF-1-spiegels, het veiligheidsprofiel van de medicatie bij kinderen met een GH-overmaat, en het verkrijgen van farmacodynamische gegevens over het effect van pegvisomant op de GH. -IGF-as bij kinderen. Omdat pegvisomant de GH-secretie niet remt, is serum IGF-1 de beste marker voor de werkzaamheid van de behandeling. Farmacokinetische (PK) studies zullen worden uitgevoerd bij een subgroep van patiënten. Deze studie zal patiënten jonger dan 18 jaar inschrijven.

Eindpunten: veiligheid

Patiënten die ten minste 1 dosis pegvisomant hebben gekregen, zullen worden opgenomen in de veiligheidsevaluaties.

De veiligheid wordt beoordeeld door:

• Spontaan gemelde bijwerkingen
• Vitale functies en periodieke lichamelijke onderzoeken (uitgevoerd in het klinisch centrum bij baseline, 6 maanden (indien mogelijk tenzij er een telehealth-bezoek wordt uitgevoerd) en 12 maanden na inschrijving voor het onderzoek, en met regelmatige tussenpozen op het kantoor van de lokale zorgverlener tussen deze bezoeken door)

• Laboratoriumtesten (periodiek uitgevoerd zoals aangegeven door eerdere onderzoeken en volgens de tijdlijn op pagina 10-11), waaronder:

  • Hematologie
  • Chemie
  • Lipiden
  • Leverfunctie paneel
  • Schildklierfunctie testen
  • IGF-1
  • Glucose en insuline
• MRI van de hypofyse om te controleren op tumorgroei bij baseline en na 1 jaar
• Jaarlijkse echografie van de lever
• ECG en echocardiogram bij baseline, 6 maanden (EKG) en 1 jaar om te controleren op de aanwezigheid van hartritmestoornissen en aan groeihormoon gerelateerde cardiomyopathie
• Zorgverleners vullen de Gigantism Symptomen Assessment Questionnaire (GSAQ) en de Child Health Questionnaire van Landgraf & Wade in om de kwaliteit van leven te beoordelen.
• Patiënten met gigantisme en diabetes mellitus kunnen zorgvuldige controle en dosisverlagingen van insuline en/of orale bloedglucoseverlagende middelen nodig hebben, aangezien pegvisomant gewoonlijk gunstige effecten heeft op het glucosemetabolisme.7 Patiënten met reeds bestaande diabetes zullen hun dagelijkse bloedglucosespiegels blijven controleren, zoals voorheen geïnstrueerd, en communiceer met het onderzoeksteam voor aanhoudende verhoging of verlaging van de glucosespiegels. De wijzigingen van de dosis van de antidiabetica en/of insuline zullen gebeuren in overleg van het onderzoeksteam met de lokale endocrinoloog. Patiënten zonder reeds bestaande diabetes zullen worden voorgelicht over de tekenen van hyperglykemie en zullen gedurende de eerste 6 maanden maandelijks nuchtere bloedglucosemetingen krijgen, samen met de screening van de leverenzymspiegels.

We stellen een 60 weken durende (+/-2 weken) studie voor van eenmaal daagse dosering van pegvisomant bij kinderen en adolescenten van 24 maanden tot