Sikkerhet og effekt av Pegvisomant hos barn med overskudd av veksthormon

Studiebeskrivelse:

Overskudd av veksthormon er en sjelden og potensielt dødelig tilstand assosiert med hypersekresjon av veksthormon (GH), vanligvis av en hypofysetumor eller hyperplasi. Når det skjer før den fullstendige fusjonen av vekstplater, fører det til patologisk høy statur, og det kalles gigantisme. Etter sammensmeltingen av vekstplatene kalles det akromegali. Det kan være assosiert med svekkende kardiovaskulær sykdom og/eller diabetes. Barn og ungdom med gigantisme behandles for tiden med kirurgi, strålebehandling og medisiner, som oktreotid, for å redusere hypersekresjon av GH; Imidlertid kan disse behandlingene mangle effekt og ha betydelige bivirkninger. Pegvisomant er en genetisk konstruert GH-reseptor (GHR) antagonist som blokkerer virkningen av GH. Hos voksne med akromegali har pegvisomant vist seg å effektivt redusere seruminsulinlignende vekstfaktor type 1 (IGF-1) konsentrasjoner og føre til klinisk forbedring. Imidlertid er erfaring hos barn og ungdom begrenset til et lite antall case-serier., Vi foreslå initiering av en ny protokoll ved NICHD, NIH, for å behandle barn og ungdom med GH-overskudd som er motstandsdyktig mot kirurgisk terapi og/eller strålebehandling, eller hos barn og ungdom der de ovennevnte terapiene er kontraindisert.

Mål:

PRIMÆRE RESULTAT:

• Prosentvis endring av IGF-1 z-score fra baseline til slutten av studien (12 måneders besøk).
• Bestem sikkerheten og toleransen til pegvisomant hos barn og ungdom med GH-overskudd.

SEKUNDÆRE RESULTAT:

Normalisering av IGF-1 for alder og kjønn fra baseline til slutten av studien (normal verdi definert som +/- 2 SD fra gjennomsnittet). Endring i veksthastighet til et nesten normalt område (+/- 1 SD) i henhold til Tanner og Davies veksthastighetskurver for alder, kjønn og pubertetsstadium, når man sammenligner 6-månedersperioden før initiering av studiemedikamentet med veksthastigheten mellom 6 og 12 måneder på studiemedisinen.

• Forbedring av tegn og symptomer på GH-overskudd som er vanlig i den pediatriske befolkningen (hodepine, overdreven svette, tretthet, økt appetitt) og livskvaliteten til pasientene fra baseline til slutten av studien (12 måneders besøk).
• Forbedring av hjertets struktur og funksjon: reduksjon av

venstre ventrikkelmasseindeks (LVMi), og endring av venstre

ventrikulær ejeksjonsfraksjon (EF) på ekkokardiogram fra

baseline til slutten av studien (12 måneders besøk).

Målet med den foreslåtte studien er å karakterisere effekten av pegvisomant som indikert ved adekvat kontroll av IGF-1-nivåene, sikkerhetsprofilen til medisinen hos barn med GH-overskudd, og å skaffe farmakodynamiske data om effekten av pegvisomant på GH -IGF-akse hos barn. Fordi pegvisomant ikke hemmer GH-sekresjon, er serum IGF-1 den beste markøren for behandlingseffektivitet. Farmakokinetiske (PK) studier vil bli utført i en undergruppe av pasienter. Denne studien vil inkludere pasienter yngre enn 18 år.

Endepunkter: Sikkerhet

Pasienter som har fått minst 1 dose pegvisomant vil bli inkludert i sikkerhetsevalueringene.

Sikkerhet vil bli evaluert av:

• Spontant rapporterte bivirkninger
• Vitale tegn og periodiske fysiske undersøkelser (utføres ved det kliniske senteret ved baseline, 6 måneder (hvis mulig med mindre telehelsebesøk er utført) og 12 måneder etter studieregistreringen, og på lokal leverandørs kontor med jevne mellomrom mellom disse besøkene)

• Laboratorietester (utført med jevne mellomrom som indikert av tidligere studier og i henhold til tidslinjen på side 10-11) inkludert:

  • Hematologi
  • Kjemi
  • Lipider
  • Leverfunksjonspanel
  • Skjoldbruskfunksjonstester
  • IGF-1
  • Glukose og insulin
• MR av hypofysen for å sjekke for tumorvekst ved baseline og 1 år
• Årlig leverultralyd
• EKG og ekkokardiogram ved baseline, 6 måneder (EKG) og 1 år for å overvåke forekomsten av hjertearytmier og veksthormonrelatert kardiomyopati
• Pleietilbydere vil fylle ut Gigantism Symptoms Assessment Questionnaire (GSAQ) og Child Health Questionnaire av Landgraf & Wade for vurdering av livskvalitet.
• Pasienter med gigantisme og diabetes mellitus kan kreve nøye overvåking og dosereduksjoner av insulin og/eller orale hypoglykemiske midler, da pegvisomant vanligvis har gunstige effekter på glukosemetabolismen.7 Pasienter med allerede eksisterende diabetes vil fortsette å overvåke sine daglige blodsukkernivåer, som tidligere. instruert, og kommuniserer med undersøkelsesteamet for vedvarende økning eller reduksjon av glukosenivåene. Endringene av dosen av de antidiabetiske legemidlene og/eller insulinet vil skje med kommunikasjon fra forskerteamet med den lokale endokrinologen. Pasienter uten eksisterende diabetes vil bli utdannet om tegn på hyperglykemi og vil få månedlige fastende blodsukkernivåmålinger de første 6 månedene sammen med screening av leverenzymnivåene.

Vi foreslår en 60-ukers (+/-2 uker) studie av en gang daglig dosering av pegvisomant hos barn og ungdom i alderen 24 måneder til