Innocuité et efficacité du pegvisomant chez les enfants présentant un excès d'hormone de croissance

Descriptif de l'étude :

L'excès d'hormone de croissance est une affection rare et potentiellement mortelle associée à une hypersécrétion d'hormone de croissance (GH), généralement par une tumeur hypophysaire ou une hyperplasie. Lorsqu'il se produit avant la fusion complète des plaques de croissance, il conduit à une grande taille pathologique et s'appelle le gigantisme. Après la fusion des plaques de croissance, on parle d'acromégalie. Elle peut être associée à une maladie cardiovasculaire débilitante et/ou au diabète. Les enfants et les adolescents atteints de gigantisme sont actuellement traités par chirurgie, radiothérapie et médicaments, tels que l'octréotide, pour réduire l'hypersécrétion de GH ; cependant, ces traitements peuvent manquer d'efficacité et avoir des effets secondaires importants. Le pegvisomant est un antagoniste du récepteur de la GH (GHR) génétiquement modifié qui bloque l'action de la GH. Chez les adultes atteints d'acromégalie, il a été démontré que le pegvisomant réduit efficacement les concentrations sériques du facteur de croissance analogue à l'insuline de type 1 (IGF-1) et entraîne une amélioration clinique. Cependant, l'expérience chez les enfants et les adolescents est limitée à un petit nombre de séries de cas. proposent l'initiation d'un nouveau protocole au NICHD, NIH, pour traiter les enfants et les adolescents avec un excès de GH réfractaire à la thérapie chirurgicale et/ou à la radiothérapie, ou chez les enfants et les adolescents où les thérapies ci-dessus sont contre-indiquées.

Objectifs:

RÉSULTATS PRIMAIRES :

• Changement en pourcentage du score z de l'IGF-1 entre le début et la fin de l'étude (visite de 12 mois).
• Déterminer l'innocuité et la tolérabilité du pegvisomant chez les enfants et les adolescents présentant un excès de GH.

RÉSULTATS SECONDAIRES :

Normalisation de l'IGF-1 pour l'âge et le sexe de la ligne de base à la fin de l'étude (valeur normale définie comme +/- 2 SD de la moyenne). Changement de la vitesse de croissance à une plage proche de la normale (+/- 1 SD) selon les courbes de vitesse de croissance de Tanner et Davies pour l'âge, le sexe et le stade de la puberté, en comparant la période de 6 mois avant l'initiation du médicament à l'étude à la vitesse de croissance entre 6 et 12 mois sur le médicament à l'étude.

• Amélioration des signes et symptômes d'excès de GH qui sont fréquents dans la population pédiatrique (maux de tête, transpiration excessive, fatigue, augmentation de l'appétit) et de la qualité de vie des patients de l'inclusion à la fin de l'étude (visite de 12 mois).
• Amélioration de la structure et de la fonction cardiaques : réduction de

l'indice de masse ventriculaire gauche (LVMi), et le changement de la gauche

fraction d'éjection ventriculaire (FE) sur l'échocardiogramme de

départ à la fin de l'étude (visite de 12 mois).

Les objectifs de l'étude proposée sont de caractériser l'efficacité du pegvisomant comme indiqué par un contrôle adéquat des taux d'IGF-1, le profil d'innocuité du médicament chez les enfants présentant un excès de GH et d'obtenir des données pharmacodynamiques sur l'effet du pegvisomant sur la GH -Axe IGF chez les enfants. Le pegvisomant n'inhibant pas la sécrétion de GH, l'IGF-1 sérique est le meilleur marqueur de l'efficacité du traitement. Des études pharmacocinétiques (PK) seront réalisées sur un sous-ensemble de patients. Cette étude recrutera des patients de moins de 18 ans.

Points finaux : sécurité

Les patients ayant reçu au moins 1 dose de pegvisomant seront inclus dans les évaluations de sécurité.

La sécurité sera évaluée par :

• Événements indésirables signalés spontanément
• Signes vitaux et examens physiques périodiques (effectués au centre clinique au départ, 6 mois (si possible, sauf si une visite de télésanté est effectuée) et 12 mois après l'inscription à l'étude, et au bureau du fournisseur local à intervalles réguliers entre ces visites)

• Tests de laboratoire (effectués périodiquement comme indiqué par les études précédentes et selon le calendrier à la page 10-11) comprenant :

  • Hématologie
  • Chimie
  • Lipides
  • Panneau de la fonction hépatique
  • Tests de la fonction thyroïdienne
  • IGF-1
  • Glucose et insuline
• IRM de l'hypophyse pour vérifier la croissance tumorale au départ et à 1 an
• Échographie hépatique annuelle
• ECG et échocardiogramme au départ, 6 mois (ECG) et 1 an pour surveiller la présence d'arythmies cardiaques et de cardiomyopathie liée à l'hormone de croissance
• Les prestataires de soins rempliront le questionnaire d'évaluation des symptômes du gigantisme (GSAQ) et le questionnaire sur la santé de l'enfant de Landgraf & Wade pour l'évaluation de la qualité de vie.
• Les patients atteints de gigantisme et de diabète sucré peuvent nécessiter une surveillance attentive et des réductions de dose d'insuline et/ou d'hypoglycémiants oraux, car le pegvisomant a généralement des effets bénéfiques sur le métabolisme du glucose.7 Les patients atteints de diabète préexistant continueront à surveiller leur glycémie quotidienne, comme auparavant. instruit et communiquer avec l'équipe d'investigation pour une élévation ou une diminution persistante des niveaux de glucose. Les modifications de la dose des médicaments antidiabétiques et/ou de l'insuline se feront avec la communication de l'équipe de recherche avec l'endocrinologue local. Les patients sans diabète préexistant seront informés des signes d'hyperglycémie et recevront des mesures mensuelles de la glycémie à jeun pendant les 6 premiers mois ainsi qu'un dépistage des taux d'enzymes hépatiques.

Nous proposons une étude de 60 semaines (+/-2 semaines) sur l'administration une fois par jour de pegvisomant chez des enfants et des adolescents âgés de 24 mois à