En undersøgelse af TAK-981 givet med rituximab hos voksne med recidiverende eller refraktær CD20-positivt non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

Hver deltager skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Deltagerpopulation:

   o. For fase 1 dosiseskalering: o. aNHL inklusive mantelcellelymfom og DLBCL histologier såsom transformeret DLBCL fra lavgradigt lymfom (follikulært eller andet), DLBCL forbundet med småcellet infiltration i knoglemarv, B-celle lymfom med mellemliggende træk mellem DLBCL og Burkitts lymfom eller med mellemliggende træk mellem DLBCL og Hodgkin lymfom, FL grad 3B, og aggressivt B-celle lymfom, der ikke kan klassificeres, som tidligere skal have modtaget rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin (hydroxydaunorubicin), vincristin, (Oncovin) og prednison (R-CHOP) (eller tilsvarende anti-CD20 indeholdende terapi) og 1 ekstra terapilinje i r/r-indstillingen.

   o. iNHL (inklusive FL af grad 1-3A og marginal zone lymfom) refraktær over for rituximab eller andre anti-CD20 monoklonale antistoffer, som har modtaget mindst 1 tidligere systemisk behandling for r/r iNHL.

   o. Rituximab eller anti-CD20 refraktæritet er defineret som manglende respons på eller progression under et tidligere rituximab/anti-CD20-holdigt regime (monoterapi eller kombineret med kemoterapi) eller progression inden for 6 måneder efter den sidste rituximab eller anti-CD20 dosis .

   Bemærk: Den mindste kvalificerende rituximab/anti-CD20-dosis er 1 fuld cyklus (dvs. ugentlig* 4 doser monoterapi eller 1 komplet dosis, hvis det kombineres med kemoterapi). Tidligere anti-CD20-antistof eller cytotoksiske lægemidler kan være blevet administreret som enkeltmidler eller som komponenter i kombinationsterapier. Hvert gentaget forløb med det samme enkeltstof eller kombination betragtes som et uafhængigt regime.

   o. For fase 2 bekræftede følgende CD20+: o. r/r DLBCL udviklede sig eller recidiverede efter en tidligere CAR T-cellebehandling, der har modtaget godkendelse af en sundhedsmyndighed til behandling af DLBCL (kohorte A).

   o. r/r DLBCL, der er udviklet eller recidiveret efter mindst 2, men ikke mere end 3 tidligere linjer med systemisk terapi, og som ikke har I tidligere cellulær terapi. Mindst én tidligere behandlingslinje skal have inkluderet en CD20-målrettet terapi (kohorte B).

   o. r/r FL, der er udviklet eller recidiveret efter mindst 2 men ikke mere end 3 tidligere linjer med systemisk terapi. Mindst 1 tidligere behandlingslinje skal have inkluderet en CD20-målrettet terapi (kohorte C).

2. Skal anses for at være udelukket efter investigatorens mening, eller nægtet autolog stamcelletransplantation (ASCT).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på mindre end eller lig med (

4. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion pr. lokalt laboratoriereferenceområde ved screening som følger:

   o Blodpladetal større end eller lig med (>=) 75,0*10^9/L, Grad 2 trombocytopeni (trombocyttal >=50,0*10^9 pr. liter [/L]) er tilladt, hvis det tydeligvis skyldes marvpåvirkning uden tegn på myelodysplastisk syndrom eller hypoplastisk knoglemarv, hvis det konstateres. Absolut neutrofiltal (ANC) >=1,0*10^9/L. Hæmoglobin >=85 gram pr. liter (g/L) (transfusion med røde blodlegemer [RBC] tilladt >=14 dage før vurdering).

5. Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion pr. lokalt laboratoriereferenceområde ved screening som følger:

   • Beregnet kreatininclearance >=30 milliliter pr. minut (mL/min) beregnet med Cockcroft-Gaults formel.
   • Kaliumniveauer >=nedre grænse for normal (LLN). For kalium > øvre normalgrænse (ULN) anbefales diskussion med Takeda medicinsk monitor (MM)/designer.
   • Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase 1,5*ULN, pr. diskussion mellem investigator og den medicinske monitor.
6. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >=40 procent (%); som målt ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning (multiple gated acquisition).
7. Egnet venøs adgang til sikker lægemiddeladministration og den undersøgelseskrævede PK og farmakodynamiske prøveudtagning.
8. Har mindst 1 todimensionelt målbar læsion pr. Lugano-klassifikation ved computertomografi (CT). Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
9. Vil gerne give samtykke til 1 obligatorisk forbehandling og 1 hudbiopsi under behandling i fase 1. Hudbiopsikravet kan afbrydes af sponsoren, når der er tilstrækkeligt farmakodynamisk bevis på målindgreb.
10. For deltagere indskrevet i fase 2, hvis tilgængelig, obligatorisk indsendelse af arkivtumorvæv erhvervet ≤12 måneder før screening.
11. Gendannet til grad 1, baseline eller etableret som følgesygdomme, fra alle toksiske virkninger af tidligere behandling (undtagen alopeci, neuropati, autoimmune endokrinopatier med stabil endokrin erstatningsterapi, neurotoksicitet [grad 1 eller 2 tilladt] eller knoglemarvsparametre [enhver af grad 1 , 2, tilladt, hvis direkte relateret til knoglemarvspåvirkning]).

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, skal ikke tilmeldes undersøgelsen:

1. lymfom i centralnervesystemet; aktive hjerne- eller leptomeningeale metastaser, som indikeret ved positiv cytologi fra lumbalpunktur eller CT-scanning/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
2. Anamnese med grad >=3 infusionsrelateret reaktion (IRR), der førte til permanent seponering af tidligere rituximabbehandling.
3. Lymfoproliferativ sygdom efter transplantation undtagen recidiverende NHL efter ASCT.
4. Gennemgået ASCT eller behandling med cellulær terapi inklusive CAR T indenfor
5. Forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
6. Lymfomer med leukæmiekspression.
7. Forudgående kræftbehandling inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller forsøgsmidler inden for 2 uger eller inden for mindst 5 halveringstider før TAK-981-dosering, alt efter hvad der er kortest. Lavdosis steroider (oral prednison eller tilsvarende
8. Større operation inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og ikke restitueret fuldstændigt fra eventuelle komplikationer fra operationen.
9. Væsentlige medicinske sygdomme eller tilstande, vurderet af efterforskerne og sponsoren, som ville øge risiko-benefit-forholdet ved at deltage i undersøgelsen væsentligt. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de sidste 6 måneder; ukontrolleret diabetes mellitus; signifikante aktive bakterielle, virale eller svampeinfektioner; alvorlig immunkompromitteret tilstand; svær ikke-kompenseret hypertension og kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse III eller IV; igangværende symptomatiske hjertearytmier af >grad 2, lungeemboli eller symptomatiske cerebrovaskulære hændelser; eller enhver anden alvorlig hjertelidelse (eksempel, perikardiel effusion eller restriktiv kardiomyopati). Kronisk atrieflimren ved stabil antikoagulantbehandling er tilladt.
10. Kendt kronisk hepatitis C og/eller positiv serologi (medmindre det skyldes vaccination eller passiv immunisering på grund af immunglobulin [Ig]-behandling) for kronisk hepatitis B. Kendt humant immundefektvirus (HIV) infektion.
11. Anden malignitet inden for de foregående 3 år, undtagen behandlede basalcelle- eller lokaliserede pladehudcarcinomer, lokaliseret prostatacancer, cervixcarcinom in situ, resekerede kolorektale adenomatøse polypper, brystkræft in situ eller anden malignitet, for hvilken deltageren ikke er i aktiv anticancerterapi .
12. Modtagelse af enhver levende vaccine inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
13. Aktiv, ukontrolleret autoimmun sygdom, der kræver >20 mg prednison eller tilsvarende, cytotoksiske eller biologiske midler.
14. Kortikosteroidanvendelse inden for 1 uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, undtagen som indiceret for andre medicinske tilstande såsom inhalationssteroid til astma, topisk steroidbrug eller som præmedicinering til administration af undersøgelseslægemiddel eller kontrast. Deltagere, der har behov for steroider i daglige doser >20 mg prednisonækvivalent systemisk eksponering dagligt, eller dem, der får steroider til lymfomkontrol eller sænkning af antallet af hvide blodlegemer, er ikke kvalificerede.
15. Med baseline forlængelse af QT-intervallet med Fridericia-korrektionsmetoden (QTcF) (eksempel >470 millisekunder (ms) for kvinder og >450 ms for mænd og en historie med medfødt langt QT-syndrom eller torsades de pointes).
16. Modtagelse eller behov for fortsat brug af medicin, der vides at være stærke eller moderate hæmmere og inducere af Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) og stærke P-glycoprotein (Pgp) hæmmere. For at deltage i denne undersøgelse bør sådanne deltagere afbryde brugen af ​​sådanne midler i mindst 2 uger (1 uge for CYP3A4/5- og Pgp-hæmmere), før de får en dosis TAK-981.
17. Deltagere i Tyskland, der er forpligtet til en institution i kraft af en ordre udstedt enten af ​​retslige eller administrative myndigheder i henhold til tysk lov.