Исследование TAK-981, вводимого с ритуксимабом, у взрослых с рецидивирующей или рефрактерной CD20-положительной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

Каждый участник должен соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы быть зачисленным в исследование:

1. Население участников:

   о. Для фазы 1 повышения дозы: o. НХЛ, включая мантийно-клеточную лимфому и гистологию ДВККЛ, например трансформированную ДВККЛ из лимфомы низкой степени злокачественности (фолликулярной или другой), ДВККЛ, связанную с мелкоклеточной инфильтрацией в костном мозге, В-клеточную лимфому с промежуточными признаками между ДВККЛ и лимфомой Беркитта или с промежуточными признаками между DLBCL и лимфомой Ходжкина, FL степени 3B и агрессивной B-клеточной лимфомой, не поддающейся классификации, которые должны были ранее получать ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин (гидроксидаунорубицин), винкристин, (онковин) и преднизолон (R-CHOP) (или эквивалентный анти-CD20, содержащий терапия) и 1 дополнительная линия терапии в режиме р/р.

   о. иНХЛ (включая ФЛ 1-3А степени и лимфому маргинальной зоны), рефрактерных к ритуксимабу или любым другим анти-CD20 моноклональным антителам, получившим как минимум 1 предшествующую системную терапию по поводу р/р иНХЛ.

   о. Рефрактерность к ритуксимабу или анти-CD20 определяется как отсутствие ответа или прогрессирование во время любой предыдущей схемы, содержащей ритуксимаб/анти-CD20 (монотерапия или в сочетании с химиотерапией), или прогрессирование в течение 6 месяцев после последней дозы ритуксимаба или анти-CD20. .

   Примечание. Минимальная подходящая доза ритуксимаба/анти-CD20 составляет 1 полный цикл (то есть еженедельно*4 дозы монотерапии или 1 полная доза в сочетании с химиотерапией). Предыдущее антитело против CD20 или цитотоксические лекарственные средства могли вводиться как отдельные агенты или как компоненты комбинированной терапии. Каждый повторный курс одного и того же препарата или комбинации считается независимым режимом.

   о. Для фазы 2 следующие подтвержденные CD20+: o. r/r ДВККЛ прогрессировала или рецидивировала после предшествующей терапии CAR Т-клетками, которая была одобрена органом здравоохранения для лечения ДВККЛ (группа А).

   о. р/р ДВККЛ с прогрессированием или рецидивом после как минимум 2, но не более 3 предшествующих линий системной терапии и без 1 предшествующей клеточной терапии. По крайней мере, одна предшествующая линия терапии должна включать терапию, нацеленную на CD20 (группа B).

   о. р/р ФЛ, которая прогрессировала или рецидивировала после как минимум 2, но не более 3 предшествующих линий системной терапии. По крайней мере, 1 предшествующая линия терапии должна включать терапию, нацеленную на CD20 (группа C).

2. Должна быть признана неприемлемой по мнению исследователя или отказано в аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК).
3. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равна (

4. Адекватная функция костного мозга в соответствии с местными лабораторными нормами при скрининге:

   o Количество тромбоцитов больше или равно (>=) 75,0*10^9/л, Тромбоцитопения 2 степени (количество тромбоцитов >=50,0*10^9 на литр [/л]) допускается, если она явно связана с поражением костного мозга без признаков миелодиспластического синдрома или гипоплазии костного мозга, если она обнаружена. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1,0*10^9/л. Гемоглобин >=85 грамм на литр (г/л) (переливание эритроцитов разрешено >=14 дней до оценки).

5. Адекватная функция почек и печени в соответствии с местными лабораторными нормами при скрининге:

   • Расчетный клиренс креатинина >=30 миллилитров в минуту (мл/мин), рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
   • Уровни калия >= нижняя граница нормы (LLN). Для калия > верхней границы нормы (ВГН) рекомендуется обсуждение с медицинским монитором (MM) Takeda / назначенным лицом.
   • Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза 1,5*ВГН, по согласованию между исследователем и медицинским наблюдателем.
6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >=40 процентов (%); по данным эхокардиограммы или сканирования с множественным стробированием (MUGA).
7. Подходящий венозный доступ для безопасного введения лекарств и необходимых для исследования фармакокинетических и фармакодинамических проб.
8. Иметь как минимум 1 двумерное измеримое поражение по классификации Лугано с помощью компьютерной томографии (КТ). Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
9. Готовы согласиться на 1 обязательную предварительную и 1 биопсию кожи во время фазы 1. Требование о проведении биопсии кожи может быть отменено спонсором после того, как будет получено достаточно фармакодинамических доказательств вовлечения мишени.
10. Для участников, включенных в Фазу 2, при наличии обязательной отправки архивной опухолевой ткани, полученной за ≤12 месяцев до скрининга.
11. Восстановление до степени 1 исходного уровня или установленное как последствие всех токсических эффектов предшествующей терапии (за исключением алопеции, невропатии, аутоиммунных эндокринопатий со стабильной заместительной эндокринной терапией, нейротоксичности [степень 1 или 2 разрешена] или параметров костного мозга [любая степень 1 , 2, разрешено, если прямо связано с поражением костного мозга]).

Критерий исключения:

Участники, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в исследование:

1. лимфома центральной нервной системы; активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, о чем свидетельствует положительная цитология при люмбальной пункции или КТ/магнитно-резонансной томографии (МРТ).
2. Реакции, связанные с инфузией (ИРР) >=3 степени в анамнезе, которые привели к окончательному прекращению предыдущего лечения ритуксимабом.
3. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, за исключением рецидива НХЛ после ТГСК.
4. Перенесенная ASCT или лечение клеточной терапией, включая CAR T в течение
5. Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
6. Лимфомы с лейкемической экспрессией.
7. Предшествующая противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или исследуемые агенты, в течение 2 недель или в течение по крайней мере 5 периодов полувыведения до дозирования TAK-981, в зависимости от того, что короче. Низкие дозы стероидов (пероральный преднизолон или эквивалент
8. Серьезная хирургическая операция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и полное отсутствие каких-либо осложнений после операции.
9. Серьезные медицинские заболевания или состояния, по оценке Исследователей и спонсора, которые могут существенно увеличить соотношение риска и пользы от участия в исследовании. Это включает, помимо прочего, острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение последних 6 месяцев; неконтролируемый сахарный диабет; значительные активные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции; тяжелое иммунодефицитное состояние; тяжелая некомпенсированная гипертензия и застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; продолжающиеся симптоматические сердечные аритмии >2 степени, легочная эмболия или симптоматические цереброваскулярные события; или любое другое серьезное заболевание сердца (например, перикардиальный выпот или рестриктивная кардиомиопатия). Допускается хроническая фибрилляция предсердий на стабильной антикоагулянтной терапии.
10. Известный хронический гепатит С и/или положительная серология (за исключением вакцинации или пассивной иммунизации из-за терапии иммуноглобулином [Ig]) для хронического гепатита В. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
11. Второе злокачественное новообразование в течение предыдущих 3 лет, за исключением пролеченного базально-клеточного или локализованного плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, рака шейки матки in situ, удаленных колоректальных аденоматозных полипов, рака молочной железы in situ или других злокачественных новообразований, по поводу которых участник не проходит активной противоопухолевой терапии. .
12. Получение любой живой вакцины в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
13. Активное, неконтролируемое аутоиммунное заболевание, требующее> 20 мг преднизолона или его эквивалента, цитотоксических или биологических препаратов.
14. Использование кортикостероидов в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда это показано при других заболеваниях, таких как ингаляционные стероиды при астме, местное применение стероидов или в качестве премедикации перед введением исследуемого препарата или контраста. Участники, которым требуются стероиды в суточной дозе > 20 мг эквивалента преднизолона системного воздействия ежедневно, или те, кому вводят стероиды для контроля лимфомы или снижения количества лейкоцитов, не имеют права.
15. С исходным удлинением интервала QT с помощью метода коррекции Фридериции (QTcF) (например,> 470 миллисекунд (мс) для женщин и> 450 мс для мужчин и наличие в анамнезе врожденного синдрома удлиненного интервала QT или пируэтной тахикардии).
16. Прием или потребность в постоянном приеме лекарств, которые, как известно, являются сильными или умеренными ингибиторами и индукторами цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5) и сильными ингибиторами P-гликопротеина (Pgp). Для участия в этом исследовании такие участники должны прекратить использование таких агентов как минимум за 2 недели (1 неделя для ингибиторов CYP3A4/5 и Pgp) до получения дозы TAK-981.
17. Участники в Германии, находящиеся в учреждении на основании приказа, изданного судебными или административными органами в соответствии с законодательством Германии.