A rituximabbal együtt adott TAK-981 vizsgálata kiújult vagy refrakter CD20-pozitív non-Hodgkin limfómában szenvedő felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

Minden résztvevőnek meg kell felelnie az összes alábbi felvételi kritériumnak ahhoz, hogy részt vehessen a vizsgálatban:

1. Résztvevő népesség:

   o. Az 1. fázisú dózisemeléshez: o. egy NHL, beleértve a köpenysejtes limfómát és a DLBCL-szövettanokat, például az alacsony fokú limfómából (tüszős vagy egyéb) transzformált DLBCL-t, a csontvelő kissejtes infiltrációjával kapcsolatos DLBCL-t, a DLBCL és a Burkitt-limfóma közötti köztes jellemzőkkel rendelkező B-sejtes limfómát, vagy köztes jellemzőkkel DLBCL és Hodgkin limfóma, FL 3B fokozat és agresszív, besorolhatatlan B-sejtes limfóma között, akik korábban rituximabot, ciklofoszfamidot, doxorubicint (hidroxidaunorubicint), vinkrisztint, (oncovint) és prednizont (R-CHOP) (vagy azzal egyenértékű anti-CD20-at tartalmazó) kaptak. terápia) és 1 további terápiasor az r/r beállításban.

   o. iNHL (beleértve az 1-3A fokozatú FL-t és a marginális zóna limfómát is), amely nem reagál a rituximabra vagy bármely más anti-CD20 monoklonális antitestre, és legalább 1 korábban szisztémás kezelésben részesült az r/r iNHL miatt.

   o. A rituximab- vagy anti-CD20-rezisztencia a definíció szerint bármely korábbi rituximab/anti-CD20-tartalmú sémára (monoterápia vagy kemoterápiával kombinálva) adott válasz sikertelensége vagy progressziója, vagy progresszió az utolsó rituximab vagy anti-CD20 adag beadását követő 6 hónapon belül. .

   Megjegyzés: A rituximab/anti-CD20 minimális adagja 1 teljes ciklus (azaz heti*4 adag monoterápia vagy 1 teljes adag kemoterápiával kombinálva). Előfordulhat, hogy korábbi anti-CD20 antitesteket vagy citotoxikus gyógyszereket önálló szerekként vagy kombinált terápia komponenseiként alkalmaztak. Ugyanannak az egyedi hatóanyagnak vagy kombinációnak minden ismételt kúrája független kezelési rendnek minősül.

   o. A 2. fázishoz a következő megerősített CD20+: o. r/r A DLBCL előrehaladott vagy kiújult egy olyan korábbi CAR T-sejt-terápia után, amelyet az egészségügyi hatóság jóváhagyott a DLBCL kezelésére (A kohorsz).

   o. r/r DLBCL, amely előrehaladott vagy kiújult legalább 2, de legfeljebb 3 korábbi szisztémás terápia után, és nem kapott korábban sejtterápiát. Legalább egy korábbi terápiasorozatnak tartalmaznia kell egy CD20-célzott terápiát (B kohorsz).

   o. r/r FL, amely előrehaladott vagy kiújult legalább 2, de legfeljebb 3 korábbi szisztémás terápia után. Legalább 1 korábbi terápiasorozatnak tartalmaznia kell CD20-célzott terápiát (C kohorsz).

2. A vizsgáló véleménye szerint alkalmatlannak kell tekinteni, vagy el kell utasítani az autológ őssejt-transzplantációt (ASCT).
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontja kisebb vagy egyenlő, mint (

4. Megfelelő csontvelő-funkció helyi laboratóriumi referenciatartományonként a szűréskor a következők szerint:

   o Thrombocytaszám nagyobb vagy egyenlő (>=) 75,0*10^9/l, A 2. fokozatú thrombocytopenia (thrombocytaszám >=50,0*10^9 literenként [/L]) megengedett, ha egyértelműen a csontvelő érintettsége okozza, és nincs bizonyíték myelodysplasiás szindrómára vagy hypoplasiás csontvelőre. Abszolút neutrofilszám (ANC) >=1,0*10^9/l. Hemoglobin >=85 gramm/liter (g/l) (vörösvérsejt-transzfúzió megengedett >=14 nappal az értékelés előtt).

5. Megfelelő vese- és májfunkció, helyi laboratóriumi referenciatartományonként a szűréskor, az alábbiak szerint:

   • Számított kreatinin-clearance >=30 milliliter/perc (mL/perc), a Cockcroft-Gault képlettel számolva.
   • Káliumszint >=normál alsó határa (LLN). A kálium > normálérték felső határa (ULN) esetén a Takeda orvosi monitorral (MM)/tervezővel való egyeztetés javasolt.
   • Aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz 1,5*ULN, a vizsgáló és az orvosi monitor közötti megbeszélés szerint.
6. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >=40% (%); echokardiogrammal vagy többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) mérve.
7. Megfelelő vénás hozzáférés a biztonságos gyógyszerbeadáshoz, valamint a vizsgálathoz szükséges PK és farmakodinámiás mintavételhez.
8. Legyen legalább 1 kétdimenziósan mérhető elváltozás Luganói Számítógépes tomográfiás (CT) osztályozásonként. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő daganatos elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
9. Hajlandó beleegyezni 1 kötelező előkezelésbe és 1 kezelés közbeni bőrbiopsziába az 1. fázisban. A szponzor megszakíthatja a bőrbiopsziás felvételi követelményt, ha elegendő farmakodinámiás bizonyíték áll rendelkezésre a célpont elkötelezettségére.
10. A 2. fázisba beiratkozott résztvevők esetében, ha rendelkezésre áll, a szűrés előtt ≤12 hónappal szerzett archív tumorszövet kötelező benyújtása.
11. 1. fokozatra helyreállt, kiindulási állapotra vagy következményeként kialakult, a korábbi terápia összes toxikus hatásából (kivéve az alopecia, a neuropátia, a stabil endokrinpótló terápiával járó autoimmun endokrinopátiák, a neurotoxicitás [1. vagy 2. fokozat megengedett] vagy a csontvelő-paraméterek [az 1. fokozat bármelyike) , 2, megengedett, ha közvetlenül kapcsolódik a csontvelő érintettségéhez]).

Kizárási kritériumok:

Azok a résztvevők, akik megfelelnek a következő kizárási kritériumok bármelyikének, nem vehetők részt a vizsgálatban:

1. Központi idegrendszeri limfóma; aktív agyi vagy leptomeningeális metasztázisok, amint azt lumbálpunkcióból vagy CT-vizsgálatból/mágneses rezonancia képalkotásból (MRI) származó pozitív citológia jelzi.
2. Az anamnézisben szereplő >=3. fokozatú infúzióval kapcsolatos reakció (IRR), amely a korábbi rituximab-kezelés végleges leállításához vezet.
3. Transzplantáció utáni limfoproliferatív betegség, kivéve az ASCT utáni relapszusos NHL-t.
4. ASCT-n vagy sejtterápiás kezelésen esett át, beleértve a CAR T-t is
5. Korábbi allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció.
6. Leukémiás expressziójú limfómák.
7. Korábbi rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát, hormonterápiát vagy vizsgálati szereket a TAK-981 adagolása előtt 2 héten belül vagy legalább 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb. Alacsony dózisú szteroidok (orális prednizon vagy azzal egyenértékű).
8. Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül, és nem gyógyult meg teljesen a műtétből származó komplikációkból.
9. Jelentős egészségügyi betegségek vagy állapotok a vizsgálók és a megbízó értékelése szerint, amelyek jelentősen növelnék a vizsgálatban való részvétel kockázat-haszon arányát. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan, az akut miokardiális infarktust vagy az instabil anginát az elmúlt 6 hónapban; kontrollálatlan diabetes mellitus; jelentős aktív bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések; súlyosan csökkent immunitású állapot; súlyos, nem kompenzált magas vérnyomás és pangásos szívelégtelenség New York Heart Association III. vagy IV. osztálya; folyamatban lévő tünetekkel járó, > 2. fokozatú szívritmuszavarok, tüdőembólia vagy tüneti cerebrovaszkuláris események; vagy bármilyen más súlyos szívbetegség (például szívburok folyadékgyülem vagy restriktív kardiomiopátia). A krónikus pitvarfibrilláció stabil antikoaguláns terápia mellett megengedett.
10. Ismert krónikus hepatitis C és/vagy pozitív szerológia (kivéve, ha vakcinázás vagy immunglobulin [Ig] terápia miatti passzív immunizálás miatt) krónikus hepatitis B miatt. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
11. Második rosszindulatú daganat az elmúlt 3 éven belül, kivéve a kezelt bazálissejtes vagy lokalizált laphámsejtes bőrkarcinómákat, lokalizált prosztatarákot, méhnyakrákot in situ, reszekált colorectalis adenomatosus polipokat, in situ emlőrákot vagy más olyan rosszindulatú daganatot, amely miatt a résztvevő nem részesül aktív rákellenes kezelésben .
12. Bármely élő vakcina kézhezvétele a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül.
13. Aktív, kontrollálatlan autoimmun betegség, amely >20 mg prednizont vagy azzal egyenértékű, citotoxikus vagy biológiai szert igényel.
14. Kortikoszteroid-használat a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 1 héten belül, kivéve, ha más egészségügyi állapotok, például inhalációs szteroid asztma, helyi szteroidhasználat, vagy a vizsgált gyógyszer vagy kontrasztanyag beadásának premedikációjaként javallt. Azok a résztvevők, akiknek napi 20 mg prednizonnal egyenértékű szisztémás expozícióval egyenértékű napi dózisban szteroidokra van szükségük, vagy akik szteroidokat kapnak limfóma szabályozására vagy fehérvérsejtszám csökkentésére, nem jogosultak.
15. A QT-intervallum kiindulási megnyúlásával Fridericia korrekciós módszerrel (QTcF) (például > 470 ms (ms) nőknél és >450 ms férfiaknál, valamint veleszületett hosszú QT-szindróma vagy torsades de pointes a kórtörténetben).
16. Olyan gyógyszerek szedése vagy folyamatos használatának megkövetelése, amelyekről ismert, hogy erős vagy mérsékelt inhibitorai és induktorai a citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) és erős P-glikoprotein (Pgp) inhibitorok. A vizsgálatban való részvételhez az ilyen résztvevőknek fel kell függeszteniük az ilyen szerek használatát legalább 2 hétig (CYP3A4/5 és Pgp inhibitorok esetén 1 hétig), mielőtt egy adag TAK-981-et kapnának.
17. Azok a németországi résztvevők, akik a német jog szerint igazságügyi vagy közigazgatási hatóságok által kiadott végzés alapján kötelezték el magukat valamely intézmény mellett.