Badanie TAK-981 podawanego z rytuksymabem dorosłym z nawracającym lub opornym na leczenie CD20-dodatnim chłoniakiem nieziarniczym

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w badaniu, każdy uczestnik musi spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Populacja uczestników:

   o. W fazie 1 zwiększania dawki: o. aNHL, w tym chłoniak z komórek płaszcza i histologie DLBCL, takie jak transformowany DLBCL z chłoniaka o niskim stopniu złośliwości (grudkowy lub inny), DLBCL związany z naciekiem drobnokomórkowym w szpiku kostnym, chłoniak z komórek B o cechach pośrednich między DLBCL a chłoniakiem Burkitta lub o cechach pośrednich między DLBCL a chłoniakiem Hodgkina stopnia 3B FL i niesklasyfikowanym agresywnym chłoniakiem z limfocytów B, którzy wcześniej otrzymywali rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę (hydroksydaunorubicynę), winkrystynę (Oncovin) i prednizon (R-CHOP) (lub równoważny preparat zawierający anty-CD20 terapii) oraz 1 dodatkową linię terapii w układzie r/r.

   o. iNHL (w tym FL stopnia 1-3A i chłoniak strefy brzeżnej) oporny na rytuksymab lub jakiekolwiek inne przeciwciała monoklonalne anty-CD20, którzy otrzymali wcześniej co najmniej 1 terapię ogólnoustrojową z powodu r/r iNHL.

   o. Oporność na rytuksymab lub przeciwciała anty-CD20 definiuje się jako brak odpowiedzi lub progresję w trakcie jakiegokolwiek wcześniejszego schematu leczenia zawierającego rytuksymab/anty-CD20 (w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią) lub progresję w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki rytuksymabu lub anty-CD20 .

   Uwaga: Minimalna kwalifikująca dawka rytuksymabu/anty-CD20 to 1 pełny cykl (tj. tygodniowo*4 dawki w monoterapii lub 1 pełna dawka w połączeniu z chemioterapią). Wcześniejsze przeciwciała anty-CD20 lub leki cytotoksyczne mogły być podawane jako pojedyncze środki lub jako składniki terapii skojarzonych. Każdy powtórzony kurs tego samego pojedynczego środka lub kombinacji jest uważany za niezależny schemat.

   o. W fazie 2 następujące potwierdzone CD20+: o. r/r DLBCL uległ progresji lub nawróceniu po wcześniejszej terapii limfocytami T CAR, która została zatwierdzona przez organ ds. zdrowia do leczenia DLBCL (kohorta A).

   o. r/r DLBCL, u którego doszło do progresji lub nawrotu choroby po co najmniej 2, ale nie więcej niż 3 liniach leczenia systemowego i który nie przeszedł wcześniej terapii komórkowej. Co najmniej jedna wcześniejsza linia terapii musiała obejmować terapię ukierunkowaną na CD20 (kohorta B).

   o. r/r FL, u którego doszło do progresji lub nawrotu po co najmniej 2, ale nie więcej niż 3 wcześniejszych liniach leczenia systemowego. Co najmniej 1 wcześniejsza linia terapii musiała obejmować terapię ukierunkowaną na CD20 (kohorta C).

2. Musi zostać uznane za niekwalifikujące się w opinii badacza lub odmówić autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT).
3. Wynik wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy (

4. Odpowiednia czynność szpiku kostnego zgodnie z lokalnym zakresem referencyjnym laboratorium podczas badań przesiewowych w następujący sposób:

   o liczba płytek krwi większa lub równa (>=) 75,0*10^9/l, Małopłytkowość stopnia 2 (liczba płytek krwi >=50,0*10^9 na litr [/L]) jest dopuszczalna, jeśli jest wyraźnie spowodowana zajęciem szpiku kostnego bez objawów zespołu mielodysplastycznego lub niedorozwoju szpiku kostnego, jeśli zostanie stwierdzona. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1,0*10^9/l. Hemoglobina >=85 gramów na litr (g/l) (dozwolona transfuzja krwinek czerwonych [RBC] >=14 dni przed oceną).

5. Odpowiednia czynność nerek i wątroby, zgodnie z lokalnym zakresem referencyjnym laboratorium podczas badań przesiewowych, jak następuje:

   • Obliczony klirens kreatyniny >=30 mililitrów na minutę (ml/min) obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.
   • Stężenie potasu >=dolna granica normy (DGN). W przypadku potasu >górna granica normy (GGN) zaleca się omówienie z monitorem medycznym (MM) firmy Takeda/osobą wyznaczoną.
   • Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa 1,5*GGN, zgodnie z dyskusją między badaczem a monitorem medycznym.
6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >=40 procent (%); jak zmierzono za pomocą echokardiogramu lub skanu z wielokrotną bramkowaną akwizycją (MUGA).
7. Odpowiedni dostęp żylny do bezpiecznego podawania leku oraz wymaganego w badaniu pobierania próbek farmakodynamicznych i farmakodynamicznych.
8. Mieć co najmniej 1 zmianę dwuwymiarowo mierzalną zgodnie z klasyfikacją Lugano za pomocą tomografii komputerowej (CT). Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
9. Gotowość do wyrażenia zgody na 1 obowiązkową obróbkę wstępną i 1 biopsję skóry w trakcie leczenia w fazie 1. Wymóg wprowadzenia biopsji skóry może zostać wycofany przez sponsora, gdy istnieje wystarczająca liczba dowodów farmakodynamicznych na działanie celu.
10. W przypadku uczestników włączonych do fazy 2, jeśli jest to możliwe, obowiązkowe przedłożenie archiwalnej tkanki guza uzyskanej ≤12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
11. Powrót do stopnia 1, wyjściowego lub ustalonego jako następstwo wszystkich toksycznych skutków wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia, neuropatii, endokrynopatii autoimmunologicznych ze stabilną hormonalną terapią zastępczą, neurotoksyczności [stopień 1 lub 2 dopuszczalny] lub parametrów szpiku kostnego [dowolnego stopnia 1] , 2, dozwolone, jeśli bezpośrednio związane z zajęciem szpiku kostnego]).

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie mogą zostać włączeni do badania:

1. Chłoniak ośrodkowego układu nerwowego; aktywne przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, na co wskazuje dodatni wynik cytologii z nakłucia lędźwiowego lub tomografii komputerowej/rezonansu magnetycznego (MRI).
2. Reakcje związane z wlewem (IRR) stopnia >=3. w wywiadzie, które doprowadziły do ​​trwałego przerwania wcześniejszego leczenia rytuksymabem.
3. Potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna z wyjątkiem nawrotu NHL po ASCT.
4. Przeszedł ASCT lub leczenie terapią komórkową, w tym CAR T w obrębie
5. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
6. Chłoniaki z ekspresją białaczkową.
7. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, terapia hormonalna lub leki badane, w ciągu 2 tygodni lub w ciągu co najmniej 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki TAK-981, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Niskie dawki steroidów (doustny prednizon lub odpowiednik
8. Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i brak pełnego powrotu do zdrowia po jakichkolwiek powikłaniach po operacji.
9. Istotne choroby lub stany medyczne, w ocenie badaczy i sponsora, które znacznie zwiększyłyby stosunek ryzyka do korzyści uczestnictwa w badaniu. Obejmuje to między innymi ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicę bolesną w ciągu ostatnich 6 miesięcy; niekontrolowana cukrzyca; znaczące aktywne infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze; stan ciężkiego upośledzenia odporności; ciężkie niewyrównane nadciśnienie tętnicze i zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association; utrzymujące się objawowe zaburzenia rytmu serca stopnia >2., zatorowość płucna lub objawowe zdarzenia naczyniowo-mózgowe; lub jakikolwiek inny poważny stan serca (na przykład wysięk osierdziowy lub kardiomiopatia restrykcyjna). Przewlekłe migotanie przedsionków przy stabilnym leczeniu przeciwkrzepliwym jest dozwolone.
10. Znane przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C i/lub pozytywny wynik badań serologicznych (chyba że w wyniku szczepienia lub biernej immunizacji z powodu leczenia immunoglobulinami [Ig]) w kierunku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
11. Drugi nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem leczonego raka podstawnokomórkowego lub zlokalizowanego raka płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka prostaty, raka szyjki macicy in situ, usuniętych polipów gruczolakowatych jelita grubego, raka piersi in situ lub innego nowotworu złośliwego, z powodu którego uczestnik nie jest objęty aktywną terapią przeciwnowotworową .
12. Otrzymanie jakiejkolwiek żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
13. Aktywna, niekontrolowana choroba autoimmunologiczna wymagająca >20 mg prednizonu lub jego odpowiednika, leków cytotoksycznych lub biologicznych.
14. Stosowanie kortykosteroidów w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem przypadków wskazanych w innych stanach chorobowych, takich jak stosowanie sterydów wziewnych w leczeniu astmy, stosowanie sterydów miejscowo lub jako premedykacja przed podaniem badanego leku lub środka kontrastowego. Uczestnicy wymagający stosowania steroidów w dawkach dziennych > 20 mg równoważnej dziennej ekspozycji ogólnoustrojowej na prednizon lub ci, którym podaje się steroidy w celu kontroli chłoniaka lub obniżenia liczby białych krwinek, nie kwalifikują się.
15. Z wyjściowym wydłużeniem odstępu QT metodą korekcji Fridericii (QTcF) (przykład: >470 milisekund (ms) u kobiet i >450 ms u mężczyzn oraz wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub torsades de pointes w wywiadzie).
16. Przyjmowanie lub konieczność dalszego stosowania leków, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami i induktorami cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5) oraz silnymi inhibitorami glikoproteiny P (Pgp). Aby wziąć udział w tym badaniu, tacy uczestnicy powinni zaprzestać stosowania takich środków przez co najmniej 2 tygodnie (1 tydzień w przypadku inhibitorów CYP3A4/5 i Pgp) przed otrzymaniem dawki TAK-981.
17. Uczestnicy w Niemczech, którzy zostali związani z instytucją na mocy nakazu wydanego przez organy sądowe lub administracyjne zgodnie z prawem niemieckim.